引言

無菌醫(yī)療器械包裝是保障產(chǎn)品無菌狀態(tài)的最后一道屏障，其完整性直接關(guān)系到患者安全。ISO 11607作為全球終末滅菌醫(yī)療器械包裝的基準標準，已被廣泛應(yīng)用于全球醫(yī)療器械的監(jiān)管與認證體系，是產(chǎn)品獲得CE、FDA及NMPA注冊的重要技術(shù)依據(jù)。該標準構(gòu)建了從材料設(shè)計到過程驗證的完整框架，明確規(guī)定了無菌屏障系統(tǒng)（Sterile Barrier System, SBS）必須滿足的性能要求以及包裝過程必須執(zhí)行的驗證程序。

在ISO 11607-1附錄B所列舉的無菌屏障系統(tǒng)完整性檢測方法中，正壓氣泡法以其直觀、成本可控、結(jié)果可視化的特點，成為粗大泄漏檢測的常用技術(shù)手段。本文將從ISO 11607標準體系出發(fā)，系統(tǒng)解析氣泡法在無菌屏障系統(tǒng)完整性驗證中的戰(zhàn)略定位，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)提供從框架理解到執(zhí)行落地的完整參考。

一、ISO 11607標準體系解析：從框架到方法

ISO 11607由兩個核心部分組成，共同構(gòu)建了從設(shè)計要求到過程驗證的完整框架。

1.1 ISO 11607-1：無菌屏障系統(tǒng)的性能要求

ISO 11607-1《終末滅菌醫(yī)療器械的包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》由ISO/TC 198協(xié)會編制，于2019年2月發(fā)布，并在2023年9月修訂完成，增加了醫(yī)用包裝風(fēng)險管理評估的內(nèi)容。

該部分定義了無菌屏障系統(tǒng)“合格的標準”，即強度、完整性、微生物屏障、貨架期穩(wěn)定性以及滅菌后無菌開啟性能五大維度。該標準明確了包裝材料和預(yù)成型無菌屏障系統(tǒng)的性能要求，適用于工業(yè)、健康護理設(shè)備以及任何置放于無菌屏障系統(tǒng)和無菌的醫(yī)療設(shè)備。無菌屏障系統(tǒng)被定義為防止微生物到達無菌醫(yī)療器械的最小包裝單元——它可能是一個Tyvek®袋、一個托盤密封包裝或其他形式的無菌屏障組合。

1.2 ISO 11607-2：成型、密封和裝配過程的驗證要求

ISO 11607-2《終末滅菌醫(yī)療器械的包裝 第2部分：成型、密封和裝配過程的驗證要求》聚焦于包裝過程驗證，要求企業(yè)必須對所有與包裝相關(guān)的關(guān)鍵過程進行驗證，至少包括安裝確認（IQ）、操作確認（OQ）和性能確認（PQ） 三個環(huán)節(jié)。

2023年9月，ISO發(fā)布了針對第2部分的修正案（Amd 1:2023），主題為“風(fēng)險管理的應(yīng)用”。該修正案將風(fēng)險管理擴展應(yīng)用到包裝成型、密封和裝配的全過程，要求企業(yè)在包裝驗證中系統(tǒng)性地納入風(fēng)險評估，識別與包裝過程相關(guān)的潛在失效模式，并采取相應(yīng)的控制措施。這一變化標志著ISO 11607標準體系正在從單純的“符合性驗證”向“風(fēng)險驅(qū)動的驗證”演進。

ISO 11607-1和ISO 11607-2共同構(gòu)成了完整的驗證鏈條：Part 1定義“要求”，Part 2證明“能持續(xù)滿足要求” 。在企業(yè)質(zhì)量體系中，這兩部分必須同時滿足，不可偏廢。

二、氣泡法在ISO 11607-1附錄B中的定位

2.1 附錄B的定位

ISO 11607-1通過附錄B明確了可參考的標準化測試方法，其中氣泡測試被列為無菌屏障系統(tǒng)完整性的可接受檢測方法之一。附錄B的作用在于為企業(yè)提供了一套經(jīng)過驗證的、檢測方法選項，幫助企業(yè)證明其無菌屏障系統(tǒng)符合ISO 11607-1的性能要求。

在典型的包裝測試方案中，密封強度測試、染料穿透或氣泡泄漏（完整性）、爆破、剝離和拉伸測試，以及老化與運輸模擬測試，共同構(gòu)成了完整的包裝驗證體系。

2.2 氣泡法的功能定位與適用場景

在ISO 11607-1的五大性能維度中，氣泡法主要服務(wù)于“完整性”這一核心維度。完整性檢測旨在確認無菌屏障系統(tǒng)不存在可能讓微生物侵入的缺陷。

氣泡法的功能定位可概括為：快速、定性的粗大泄漏篩查工具。具體而言：

• 靈敏度指標：依據(jù)YY/T 0681.5-2010，氣泡法對250μm以上孔徑的檢出概率為81%

• 適用包裝類型：托盤包裝和組合袋包裝

• 材料適用范圍：紡粘聚烯烴或非透氣包裝已評價靈敏度；對透氣性包裝未評價靈敏度

• 試驗性質(zhì)：破壞性試驗

2.3 氣泡法與微生物屏障測試的功能互補

在ISO 11607-1的完整性評價體系中，氣泡法與微生物屏障測試形成功能互補。氣泡法是一種物理完整性檢測方法，通過觀察水下氣泡來定位包裝上的泄漏點，操作直觀、結(jié)果即時可見。微生物屏障測試（如DIN 58953-6）則直接驗證包裝抵抗微生物穿透的能力。

兩者的核心差異在于：

• 檢測維度不同：氣泡法檢測物理通道（≥250μm），微生物屏障測試驗證阻菌能力

• 靈敏度覆蓋范圍不同：氣泡法針對粗大泄漏，微生物屏障測試可覆蓋更廣泛的缺陷尺寸

• 適用場景不同：氣泡法適合日常質(zhì)量控制抽檢，微生物屏障測試更適合包裝材料篩選和驗證階段

在實際應(yīng)用中，兩種方法應(yīng)組合使用：氣泡法用于快速篩查粗大泄漏，微生物屏障測試用于驗證包裝在微生物層面的阻隔性能。兩者共同構(gòu)成了從物理完整性到微生物防護的完整評價鏈條。

三、氣泡法與YY/T 0681.5/ASTM F2096的銜接關(guān)系

3.1 三份標準形成的完整技術(shù)鏈條

在無菌醫(yī)療器械包裝驗證體系中，ISO 11607、YY/T 0681.5與ASTM F2096三份標準形成了從框架到執(zhí)行的完整技術(shù)鏈條。這一鏈條的邏輯是：ISO 11607定義“無菌屏障系統(tǒng)需要滿足什么要求”，YY/T 0681.5和ASTM F2096則提供“如何具體檢測”的技術(shù)方法。

YY/T 0681.5-2010是中國醫(yī)藥行業(yè)標準，適用于托盤和組合袋包裝，對250μm以上孔徑的檢出概率為81%。在技術(shù)內(nèi)容上，ASTM F2096與我國的YY/T 0681.5高度等效，其靈敏度同樣為250μm（0.010英寸），檢出概率為81%，同樣適用于托盤和袋包裝。ASTM F2096根據(jù)包裝材料類型規(guī)定了兩種方法：方法A適用于非透氣性包裝，方法B適用于多孔材料（透氣性包裝）。

3.2 氣泡法測試的判定準則

ASTM F2096對氣泡法的接受準則給出了明確定義：沒有連續(xù)的氣泡流——因為連續(xù)氣泡流是特定區(qū)域失效（如通道）的指示。這一判定準則與YY/T 0681.5一致：連續(xù)穩(wěn)定的氣泡流判定為存在粗大泄漏，孤立氣泡不屬于泄漏。

在應(yīng)用中的協(xié)同關(guān)系體現(xiàn)為：在產(chǎn)品設(shè)計階段，依據(jù)ISO 11607-1選擇包裝材料并定義無菌屏障系統(tǒng)的性能要求；在工藝驗證階段，依據(jù)ISO 11607-2進行IQ/OQ/PQ驗證，使用氣泡法作為密封完整性的檢測手段；在常規(guī)質(zhì)量控制中，依據(jù)YY/T 0681.5或ASTM F2096執(zhí)行氣泡法檢測，確保每批產(chǎn)品的包裝完整性符合標準要求；在注冊申報中，同時引用框架標準（ISO 11607）和方法標準（YY/T 0681.5或ASTM F2096），形成完整的合規(guī)證據(jù)鏈。

氣泡法泄漏測定儀正是依據(jù)ISO 11607框架下的YY/T 0681.5和ASTM F2096標準設(shè)計，采用PLC工業(yè)控制系統(tǒng)，配備7英寸HMI人機界面觸摸屏，測試誤差≤±1%。該設(shè)備可幫助醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)精確執(zhí)行氣泡法檢測，為ISO 11607符合性提供可靠的檢測數(shù)據(jù)支撐。

四、氣泡法在ISO 11607-2過程驗證中的應(yīng)用

4.1 過程驗證的三階段（IQ/OQ/PQ）

依據(jù)ISO 11607-2的要求，包裝成型、密封和裝配過程的驗證必須包含三個標準階段：

• 安裝確認（IQ） ：驗證檢測設(shè)備是否已正確安裝，壓力控制系統(tǒng)、氣源接口和密封接口是否符合標準要求，驗證氣泡法檢測設(shè)備的基本功能。

• 操作確認（OQ） ：通過氣泡法確定密封工藝的參數(shù)窗口和“最差情況”。標準明確規(guī)定“對各包裝材料和規(guī)格確定適當?shù)脑囼瀴毫κ堑玫娇芍貜?fù)結(jié)果的關(guān)鍵”——這一要求與氣泡法檢測的靈敏度密切相關(guān)。

• 性能確認（PQ） ：在正常生產(chǎn)條件下使用氣泡法進行批量抽檢，證明包裝工藝持續(xù)受控，建立常規(guī)檢測的抽樣方案和判定標準。

ISO 11607-2要求驗證過程需要詳細記錄，包括設(shè)定參數(shù)、測試結(jié)果、維護校準記錄等，確保具有可追溯性和可重復(fù)性。

4.2 2023年修正案對氣泡法檢測體系的影響

2023年修正案的核心變化是“風(fēng)險管理的應(yīng)用”。這一變化對氣泡法檢測體系提出了新的要求：

• 企業(yè)需識別與氣泡法檢測相關(guān)的潛在風(fēng)險（如壓力控制不當導(dǎo)致誤判、透氣性包裝背景氣泡干擾等），并制定相應(yīng)的控制措施

• 檢測方法本身的靈敏度限制（對250μm以上孔徑的檢出概率為81%）應(yīng)納入風(fēng)險評估

• 檢測頻率、抽樣方案和判定準則的制定應(yīng)以風(fēng)險分析為基礎(chǔ)

4.3 檢測體系的可追溯性要求

ISO 11607-2對驗證過程可追溯性的嚴格要求，對氣泡法檢測的記錄管理提出了以下具體要求：

• 參數(shù)記錄：試驗壓力、浸沒深度、觀察時間等關(guān)鍵參數(shù)必須完整記錄

• 設(shè)備信息：檢測設(shè)備的校準狀態(tài)、型號和序列號應(yīng)可追溯

• 人員信息：操作人員應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)并具備相應(yīng)資質(zhì)

• 樣品信息：檢測樣品的批次、包裝類型和材料信息應(yīng)可追溯

• 對照樣品驗證記錄：對照樣品的制備方法、測試結(jié)果和有效性判定應(yīng)完整記錄

五、氣泡法在整體包裝驗證策略中的定位

5.1 與其他完整性檢測方法的協(xié)同應(yīng)用

在ISO 11607的框架下，無菌屏障系統(tǒng)的完整性驗證需要多種方法的協(xié)同應(yīng)用。

NMPA注冊申報資料中關(guān)于包裝完整性測試項目包括：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力測試和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

各方法的適用場景如下：

• 氣泡法：快速、定性的粗大泄漏篩查，適用于托盤包裝和組合袋包裝，對包裝尺寸限制小

• 染料穿透法：檢測透明膜與透氣材料之間密封處的微小泄漏通道

• 真空衰減法：適用于含有頂空氣體的柔性包裝

• 微生物挑戰(zhàn)法：直接驗證微生物屏障性能，適合包裝材料篩選階段

5.2 氣泡法在常規(guī)質(zhì)量控制中的價值

氣泡法在生產(chǎn)過程控制和成品放行中具有獨特的應(yīng)用價值。由于操作直觀、設(shè)備成本可控、結(jié)果可視化，氣泡法適合作為生產(chǎn)線上批次抽檢的常規(guī)檢測手段，尤其適用于尺寸過大或過小、因尺寸多變而不規(guī)則、難以用其他方法評估的包裝類型。

5.3 方法選擇的策略建議

ISO 11607要求檢測方法本身應(yīng)經(jīng)過驗證。企業(yè)在選擇完整性檢測方法時，應(yīng)基于以下原則做出決策：

• 根據(jù)包裝類型選擇：非透氣性包裝可直接使用氣泡法方法A；透氣性包裝需使用方法B（施加阻隔劑）

• 根據(jù)檢測目的選擇：快速篩查粗大泄漏優(yōu)先考慮氣泡法；精確定位微小泄漏考慮染料穿透法

• 根據(jù)檢測階段選擇：研發(fā)驗證階段多方法組合；常規(guī)質(zhì)量控制氣泡法+強度測試

• 根據(jù)法規(guī)要求選擇：出口歐洲或美國，應(yīng)引用ASTM F2096；國內(nèi)注冊，優(yōu)先引用YY/T 0681.5

相關(guān)問答

問1：ISO 11607中是否強制規(guī)定必須使用氣泡法進行完整性檢測？

答：ISO 11607并未強制規(guī)定必須使用氣泡法。ISO 11607-1附錄B將氣泡測試列為無菌屏障系統(tǒng)完整性的可接受檢測方法之一，但企業(yè)可根據(jù)包裝特性、產(chǎn)品風(fēng)險和法規(guī)要求，選擇適當?shù)耐暾詸z測方法組合。氣泡法的主要優(yōu)勢在于操作直觀、成本可控、結(jié)果可視化，尤其適用于尺寸較大或形狀不規(guī)則的包裝。然而，對于微泄漏檢測或?qū)Πb尺寸有特殊要求的產(chǎn)品，可能需要結(jié)合其他方法（如染料穿透法、真空衰減法）進行綜合評估。

問2：ISO 11607-1附錄B中氣泡法的靈敏度是多少？適用于哪些包裝類型？

答：ISO 11607-1附錄B引用的氣泡法靈敏度指標源自YY/T 0681.5和ASTM F2096標準，對250μm以上孔徑的檢出概率為81%。該試驗方法適用于托盤和組合袋包裝，只對紡粘聚烯烴或非透氣包裝評價了靈敏度，對其他帶有透氣性材料的包裝未評價其靈敏度。企業(yè)在將氣泡法應(yīng)用于透氣性包裝時，應(yīng)理解這一限制，并嚴格按照YY/T 0681.5方法B的要求執(zhí)行（施加阻隔劑、浸沒后至少等待5秒）。

問3：ISO 11607-2 2023年修正案對氣泡法檢測提出了哪些新要求？

答：2023年修正案的主題是“風(fēng)險管理的應(yīng)用”，要求企業(yè)將風(fēng)險管理應(yīng)用到包裝成型、密封和裝配的全過程中。對氣泡法檢測而言，這意味著企業(yè)需要識別與檢測過程相關(guān)的潛在風(fēng)險（如壓力控制不當、透氣性包裝的背景氣泡干擾、操作人員判讀差異等），并制定相應(yīng)的控制措施。此外，檢測頻率、抽樣方案和判定準則的制定也應(yīng)以風(fēng)險分析為基礎(chǔ)，而非僅憑經(jīng)驗設(shè)定。

問4：在NMPA注冊申報中，氣泡法檢測報告需要包含哪些內(nèi)容才能滿足ISO 11607的合規(guī)要求？

答：依據(jù)ISO 11607對質(zhì)量記錄的要求，氣泡法檢測報告應(yīng)包含以下要素：檢測日期、時間、地點和操作人員；包裝類型、規(guī)格、材料及可追溯識別號；試驗壓力及確定方法（對照樣品測試結(jié)果）；所使用的阻隔劑（如適用）；檢測樣品數(shù)量和檢測時間；泄漏數(shù)量和各泄漏位置的詳細描述；對照樣品測試結(jié)果（必須有明顯氣泡產(chǎn)生）。記錄應(yīng)可追溯，滿足質(zhì)量審計要求。檢測設(shè)備應(yīng)納入計量校準管理體系，校準證書應(yīng)妥善保存。

問5：ISO 11607-1中定義的無菌屏障系統(tǒng)五大性能要求是什么？氣泡法服務(wù)于其中的哪一個？

答：ISO 11607-1定義無菌屏障系統(tǒng)必須具備五大性能：強度、完整性、微生物屏障、貨架期穩(wěn)定性以及滅菌后無菌開啟性能。氣泡法主要服務(wù)于“完整性”這一核心維度。完整性檢測旨在確認無菌屏障系統(tǒng)不存在可能讓微生物侵入的物理缺陷。氣泡法與微生物屏障測試形成功能互補——氣泡法檢測物理通道（≥250μm），微生物屏障測試驗證阻菌能力，兩者共同構(gòu)成了從物理完整性到微生物防護的完整評價鏈條。

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