關(guān)鍵詞：抗粉刺；壬二酸；合成

　　【摘要】 本文以蓖麻油為原料，經(jīng)過(guò)皂化、氧化兩步反應(yīng)合成了壬二酸，該合成工藝使反應(yīng)條件變得比較溫和，后處理大為簡(jiǎn)化，產(chǎn)品純度明顯提高，總收率提高到80％。

　　【關(guān)鍵詞】 抗粉刺；壬二酸；合成

　　抗粉刺新藥壬二酸由德國(guó)Schering AG公司開(kāi)發(fā)，于1989年在法國(guó)首先上市［1］。壬二酸是一種天然的飽和二羧酸，壬二酸對(duì)存在于粉刺皮膚上的各種需氧和厭氧微生物均有良好的抑菌、殺菌活性。局部使用20％壬二酸乳膏可顯著降低受損皮膚表面葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌的濃度［2，3］，并且可減少皮膚油脂自由脂肪酸含量。臨床上主要用于治療（20％壬二酸乳膏）黑頭粉刺、炎性粉刺［4，5］及各種皮膚色素紊亂如黃褐斑、雀斑等［6，7］。大量臨床試驗(yàn)表明該產(chǎn)品臨床療效顯著，副作用（主要為局部皮膚刺激性）輕微，且為瞬時(shí)性［8］。

　　該產(chǎn)品在國(guó)外已上市使用多年，國(guó)內(nèi)目前只有浙江金華康恩貝生物制藥有限公司取得藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)。究其原因可能為該產(chǎn)品的制備工藝不夠成熟，為此筆者進(jìn)行了多次試驗(yàn)研究，zui終取得了相對(duì)滿意的結(jié)果。

　　1 工藝設(shè)計(jì)

　　有關(guān)壬二酸合成的研究報(bào)道很多，例如用硝酸或臭氧氧化油酸［9］；高錳酸鉀氧化蓖麻油［10］以及以1，9-壬二醛［11］、1，5-環(huán)辛二烯為原料［12］等方法制得。國(guó)內(nèi)一般利用文獻(xiàn)［9，10］的方法制備，而國(guó)外近年來(lái)主要以文獻(xiàn)［11，12］的方法獲得壬二酸，另外，還出現(xiàn)了以煤和工業(yè)廢料為原料獲取壬二酸的報(bào)道［13］。綜上所述，國(guó)內(nèi)外壬二酸的常用合成路線如下：蓖麻油→CH3（CH2）5CH（OH）CH2CHCH（CH2）7COOH→HOOC（CH2）7COOH［１０］HOC（CH2）7CHO→HOOC（CH2）7COOH［11］1，5-環(huán)辛二烯→→HOOC（CH2）7［12］

　　根據(jù)試驗(yàn)條件的限制及國(guó)內(nèi)原料供應(yīng)情況，筆者選擇以文獻(xiàn)［10］的方法進(jìn)行了研究，經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)摸索，雖然遇到了一定的困難，但zui終取得了令人滿意的結(jié)果，對(duì)壬二酸的合成工藝進(jìn)行了諸多改進(jìn)，使反應(yīng)條件變得比較溫和，后處理大為簡(jiǎn)化，產(chǎn)品純度明顯提高，總收率提高到80％。

　　2 試驗(yàn)步驟

　　2.1 12-羥基十八烯-［9］-酸的制備 將5g蓖麻油及10ml 95％乙醇加到50ml圓底燒瓶中，攪拌待其相互溶解后向其中加入1g KOH，裝上回流冷凝管，攪拌狀態(tài)下油浴加熱回流4h。用薄層色譜（TLC）監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)畢，將桔紅色的反應(yīng)液冷至室溫，攪拌狀態(tài)下向其中滴加3ml水與1ml濃硫酸，再加入30ml溫水，溶液分為兩層，分液，有機(jī)層用2×10ml溫水洗滌得黃色黏液狀油。

　　2.2 1，9-壬二酸的制備 向上步反應(yīng)得到的黃色黏液狀油中加入由1.3g KOH及32ml水配成的溶液，充分震搖使上部產(chǎn)物（12-羥基十八烯-［9］-酸）與KOH結(jié)合*。在三口瓶中加入12.5g KMnO4及150ml水，攪拌，水浴加熱至KMnO4全溶，撤去水浴，當(dāng)反應(yīng)液溫度降至40℃時(shí)，劇烈攪拌下將上述有機(jī)酸的堿性溶液均勻平穩(wěn)的緩緩滴入其中，混合液溫度隨著有機(jī)酸堿性溶液的滴入逐漸升高至 65℃～70℃，顏色逐漸由紫色變?yōu)楹谏?，同時(shí)產(chǎn)生大量泡沫。滴畢，溫度開(kāi)始下降，用水浴保溫使混合液在45℃～55℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，用薄層色譜（TLC）監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)畢，撤去水浴，當(dāng)混合液溫度下降至45℃時(shí)，攪拌下向其中緩緩滴入由18ml水與4ml濃硫酸配成的硫酸溶液，然后將三口瓶開(kāi)口放在電熱套上，空氣浴（100～110℃）煮沸15min，趁熱過(guò)濾，濾餅放在100ml燒瓶中，加入40ml水，煮沸5min，趁熱過(guò)濾，濾液合并。

　　將濾液減壓蒸餾至近干，敞口將析出的大量白色粉末狀固體在50℃～60℃水浴中保溫放置0.5h，使水分盡量揮發(fā)完，向其中加入50ml甲苯，攪拌狀態(tài)下加熱回流3h，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮至剩余約15ml時(shí)，停止?jié)饪s，室溫放置一夜。抽濾干燥，得類白色粉末狀固體1.4g，熔點(diǎn)86～95℃（文獻(xiàn)產(chǎn)量為0.7～0.8g，熔點(diǎn)95～105℃）［10］。

　　2.3 1，9-壬二酸的精制 將上步所得粗產(chǎn)物用10ml純化水重結(jié)晶，濾液為淡黃色，濾餅為白色粉末狀固體，干燥稱重為1.2g，熔點(diǎn)99～100℃（文獻(xiàn)產(chǎn)量為0.45～0.55g，熔點(diǎn)104～106℃）［10］，其IR、1HNMR、13CNMR及MS與標(biāo)準(zhǔn)圖譜*一致。

　　3 結(jié)果與討論

　　3.1 皂化反應(yīng) （1）攪拌下酸化，一方面可使酸化反應(yīng)充分，另一方面可使酸化反應(yīng)平穩(wěn)有效地進(jìn)行，另外，酸化須在室溫下進(jìn)行，溫度過(guò)高則反應(yīng)易發(fā)生蹦濺現(xiàn)象。（2）與文獻(xiàn)相比，酸化反應(yīng)所得油層未加干燥劑，原因是此時(shí)所得12-羥基十八烯-［9］-酸放置則極易發(fā)生聚合，對(duì)產(chǎn)品總收率會(huì)產(chǎn)生極大影響?？紤]到下一步氧化反應(yīng)是在水溶液中進(jìn)行，所以可不須干燥，直接向下操作。多次試驗(yàn)表明，這一改動(dòng)是令人滿意的。

　　3.2 氧化反應(yīng) （1）在制備12-羥基十八烯-［9］-酸的堿性溶液時(shí)，若不震搖，有機(jī)酸與堿液不能有效結(jié)合，對(duì)下一步氧化反應(yīng)不利；若震搖太劇烈，則產(chǎn)生大量的泡沫，所以應(yīng)該多次平穩(wěn)震搖至無(wú)分層現(xiàn)象時(shí)為止。（2）氧化及酸化過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量泡沫，若控制不適，極易發(fā)生危險(xiǎn)，經(jīng)多次試驗(yàn)摸索得出如下結(jié)論：滴速、攪拌及溫度的控制是解決此問(wèn)題的關(guān)鍵。攪拌不夠劇烈，滴速過(guò)快、溫度過(guò)高，不但產(chǎn)物往往會(huì)因沖料遭受損失，而且往往會(huì)引入一些不必要的副產(chǎn)物；溫度過(guò)低則又不利于反應(yīng)的有效進(jìn)行。多次試驗(yàn)證明按以上工藝操作可使反應(yīng)溫和、有效地進(jìn)行。

　　3.3 后處理 按文獻(xiàn)操作［10］，由于K2SO4與壬二酸在水中的溶解性相似，導(dǎo)致獲得壬二酸精品變得十分困難：按文獻(xiàn)方法操作既影響產(chǎn)品收率，又影響產(chǎn)品純度。經(jīng)過(guò)多次重結(jié)晶等類似操作，雖然可使產(chǎn)品收率與文獻(xiàn)收率接近，但卻使后處理變的極其繁瑣，且純度無(wú)法達(dá)到滿意結(jié)果。經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)摸索，本工藝巧妙的應(yīng)用甲苯提取，不但克服了以上諸多困難，而且取得了令人滿意的結(jié)果。經(jīng)過(guò)多方考證，此方法至今未見(jiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。