C&Q迎來革新  應(yīng)用整合C&Q方法

賈曉艷 柯爭先

篇首語

制藥行業(yè)需要基于科學(xué)和風(fēng)險的確證新方法。

前言

制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)施、系統(tǒng)、公用工程和設(shè)備的設(shè)計、建造和確認(rèn)應(yīng)適合預(yù)期用途，這是一個普遍的監(jiān)管期望。在以患者為中心的制藥項目中，藥監(jiān)組織還要求將質(zhì)量納入到產(chǎn)品和工藝，以保證患者的安全。

C&Q迎來革新

2019年6月，ISPE發(fā)布基準(zhǔn)指南第5卷：Commissioning and Qualification（調(diào)試和確認(rèn)，文中簡稱：C&Q）的第二版為制藥生產(chǎn)設(shè)施、系統(tǒng)、公用工程和設(shè)備的C&Q活動提供了基于科學(xué)和風(fēng)險方法的實施指南，以證明其適合預(yù)期用途。

C&Q指南提供了一個基于科學(xué)和風(fēng)險的，合規(guī)的、整合的C&Q方法(integrated C&Q approach)，該方法以ASTM E2500確證方法作為理論模型，結(jié)合了來自監(jiān)管法規(guī)指南的要求（例如EMA，FDA，ICH等），其包括超前的知識管理，包含質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用，以及充分運用供應(yīng)商現(xiàn)有活動和文件的整合測試，運用良好工程實踐GEP、主題專家SME等。

整合的C&Q方法變成了一個全新的、精益的方法，該方法主要集中在生產(chǎn)系統(tǒng)的關(guān)鍵方面，強調(diào)對產(chǎn)品和工藝的理解，以及質(zhì)量源于設(shè)計QbD概念的應(yīng)用，并延展至產(chǎn)品、工藝和系統(tǒng)生命周期，同時保證制藥項目能夠滿足藥管當(dāng)局的監(jiān)管期望，并能有效降低調(diào)試和確認(rèn)以及后期的運營成本。

需要注意的是，C&Q指南第二版的發(fā)布，將取代以下ISPE指南的應(yīng)用：

• ISPE Baseline Guide: Volume 5 – Commissioning and Qualification (First Edition)

ISPE 基準(zhǔn)指南：第五卷 – 調(diào)試和確認(rèn)（版）

• ISPE Guide: Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and Equipment
• 指南：基于科學(xué)和風(fēng)險的設(shè)施、系統(tǒng)，和設(shè)備的交付
• ISPE Good Practice Guide: Applied Risk Management for Commissioning and Qualification
• 良好實踐指南：基于風(fēng)險管理的調(diào)試和確認(rèn)

C&Q指南中應(yīng)用的關(guān)鍵術(shù)語

C&Q指南中應(yīng)用了但不限于以下關(guān)鍵術(shù)語，其中部分術(shù)語引用了相關(guān)指南中的定義：

• Critical Aspects (CAs) 關(guān)鍵方面
• Critical Design Elements (CDEs) 關(guān)鍵設(shè)計要素
• Critical Process Parameter (CPP) 關(guān)鍵工藝參數(shù)
• Critical Quality Attribute (CQA) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性
• Design Review (DR) 設(shè)計審核
• Direct Impact System 直接影響系統(tǒng)
• Expected Results 預(yù)期結(jié)果
• Quality Risk Management (QRM) 質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）
• Suitable for the Intended Purpose 符合預(yù)期用途
• Verification 確證

C&Q指南中不再使用的術(shù)語

C&Q指南中說明不再使用V-Model  V-模型、Indirect Impact間接影響、Component Criticality Assessment 部件關(guān)鍵性評估等術(shù)語。其中：

• V模型被當(dāng)前的包含系統(tǒng)風(fēng)險評估SRA和追溯矩陣的確證新流程的線性模型所取代
• 系統(tǒng)分級取消了間接影響系統(tǒng)的類別
• 部件關(guān)鍵性評估變化為包含QTPP→CQA→CPP→CA→CDE的系統(tǒng)風(fēng)險評估過程，從而更加關(guān)注于患者、產(chǎn)品與工藝

整合的C&Q方法

整合的C&Q方法應(yīng)用了美國材料與試驗協(xié)會ASTM E2500《制藥、生物制藥生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè)備的規(guī)范、設(shè)計和確證標(biāo)準(zhǔn)指南》中生命周期方法的確證流程圖，并將其分解為可實施的具體過程，如下圖所示：

整合的C&Q方法執(zhí)行流程：

1. 輸入包括產(chǎn)品和工藝的CQA/CPP
2. QbD的理念從目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP，到確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA，然后工藝的每一步均必須考慮CQA且必須將工藝風(fēng)險評估與CQA相關(guān)聯(lián)，以及應(yīng)用QRM定義控制策略。工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性關(guān)鍵水平基于對患者和產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。
3. 用戶需求說明
4.  
5. 系統(tǒng)分級
6.  
7. 系統(tǒng)風(fēng)險評估SRA
8. QRM，其中直接影響系統(tǒng)的風(fēng)險評估用于檢查系統(tǒng)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險控制并識別CDE。對于系統(tǒng)風(fēng)險評估來說，重要的是由理解工藝科學(xué)的主題專家SME來執(zhí)行。
9. 設(shè)計審核DR/設(shè)計確認(rèn)DQ
10. 在設(shè)計過程中進(jìn)行迭代，以確保所有用戶需求和CDE都在設(shè)計中得到處理。直接影響系統(tǒng)的設(shè)計影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個方面在DQ中得到確認(rèn)。需要注意的是，質(zhì)量部門批準(zhǔn)DQ。
11. C&Q計劃
12. SME團隊將會啟動編寫C&Q計劃或是C&Q策略。在項目執(zhí)行的生命周期中，隨著信息的進(jìn)一步收集，C&Q計劃或是C&Q策略將會進(jìn)行動態(tài)更新。
13. C&Q測試和文件
14. C&Q測試和文件在施工過程中達(dá)到有測試意義的程度且滿足所有先決條件時就可以進(jìn)行。這可能包括發(fā)貨前或收貨前檢查、工廠驗收測試FAT、施工質(zhì)量文件確證和現(xiàn)場驗收測試SAT等活動。
15. 接收和放行
16. C&Q的后階段。此階段的完成確認(rèn)系統(tǒng)符合預(yù)期用途，并且可以根據(jù)系統(tǒng)類型放行至工藝性能確認(rèn)PPQ或商業(yè)用途。
17. 周期性審核
18.  

需要注意的是：整合的C&Q流程是靈活的，可伸縮的，需要根據(jù)制藥項目的大小、復(fù)雜性和新穎性，來合并相關(guān)文件以及可交付成果，這些可以作為項目策略記錄在C&Q計劃中。

整合C&Q方法的支持程序

支持整合C&Q方法的程序包括但不于如下內(nèi)容：

• 供應(yīng)商評估和管理程序
• 明確支持C&Q過程所需的變更管理程序
• 良好工程管理實踐GEP
• C&Q的良好文件管理

總結(jié)

應(yīng)用整體的確證活動將有效的進(jìn)行以患者為中心，基于科學(xué)和風(fēng)險的方法，使調(diào)試、測試、確認(rèn)和驗證活動更并具有成本效益。

術(shù)語

確證（Verification）：是一個系統(tǒng)的方法，用來證實生產(chǎn)系統(tǒng)、單獨或聯(lián)合操作，是否符合其預(yù)定用途，是否已正確安裝，并正確運行。這是一個總稱，它包括所有確保系統(tǒng)適合其用途的方法，如確認(rèn)，調(diào)試和確認(rèn)，確證，系統(tǒng)驗證或其他。

確證的定義來源于美國材料與試驗協(xié)會ASTM E2500《制藥、生物制藥生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè)備的規(guī)范、設(shè)計和確證標(biāo)準(zhǔn)指南》。

調(diào)試（Commissioning）：對設(shè)施、系統(tǒng)、公用工程和設(shè)備的啟動和移交，向終用戶提供一種經(jīng)過良好規(guī)劃、文件化和管理的工程方法，從而產(chǎn)生滿足既定設(shè)計要求和利益相關(guān)方期望的安全和功能性環(huán)境。

參考文獻(xiàn)

1. ISPE Baseline Guide: Volume 5 – Commissioning and Qualification (Second Edition)
2. ASTM E2500-13 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment