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核心摘要

使用斑馬魚(yú)作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵鹆巳藗兊呐d趣，尤其是開(kāi)發(fā)益生元和益生菌作為免疫和微生物組調(diào)節(jié)劑。盡管大多數(shù)益生元和益生菌都能確保對(duì)宿主有益，但對(duì)其影響的仔細(xì)評(píng)估仍然很重要，如人類益生菌的影響所顯示的發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題的研究設(shè)計(jì)、報(bào)告不完整、缺乏透明度或安全性報(bào)告不足等。

在這篇綜述中，我們描述了斑馬魚(yú)腸道的解剖結(jié)構(gòu)和功能，然后，我們總結(jié)并批判性地回顧了近來(lái)關(guān)于益生元和益生菌與斑馬魚(yú)微生物群和免疫反應(yīng)改變相關(guān)的大部分研究。

一、引言

1960 年代后期，匈牙利分子生物學(xué)家 George Streisinger 獲得斑馬魚(yú)，以研究在脊椎動(dòng)物模型中應(yīng)用正向遺傳學(xué)的分子機(jī)制。

起初，研究人員使用斑馬魚(yú)研究發(fā)育生物學(xué)，隨后將斑馬魚(yú)應(yīng)用于許多其他領(lǐng)域。其中，由于斑馬魚(yú)基因組中人類直系同源基因的高度存在(約87%)及其內(nèi)在特征，斑馬魚(yú)作為研究免疫的模型脫穎而出。

與小鼠相比，斑馬魚(yú)體型?。?lt;5 cm）、高產(chǎn)（每周200-300個(gè)新后代）且生長(zhǎng)速度快。斑馬魚(yú)在子宮外發(fā)育，結(jié)合胚胎的透明度，可以研究個(gè)體發(fā)育體內(nèi)從開(kāi)發(fā)的早期時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始。

此外，使用轉(zhuǎn)基因魚(yú)有助于在體內(nèi)顯示特定的免疫細(xì)胞群，如中性粒細(xì)胞，這是基于中性粒細(xì)胞相關(guān)酶的熒光表達(dá)。它們注釋良好的基因組簡(jiǎn)化了突變斑馬魚(yú)系的產(chǎn)生，其中一些有助于闡明免疫基因功能。

在過(guò)去十年中，基于Zinc finger nuclease、TALENs和非常成功的CRISPR-Cas的基因組編輯技術(shù)改變了在這種模式生物中可以解決單基因功能的速度。目前基因插入似乎仍然比基因敲除更具挑戰(zhàn)性，這在不久的將來(lái)無(wú)疑會(huì)發(fā)生變化。斑馬魚(yú)的特征與這些*的研究工具相結(jié)合，將這些斑馬魚(yú)確立為研究免疫過(guò)程和潛在分子機(jī)制的重要?jiǎng)游锬Ｐ汀?/span>

二、斑馬魚(yú)腸道：結(jié)構(gòu)、功能和微生物群

斑馬魚(yú)沒(méi)有胃，它們的消化道在解剖學(xué)上分為不同的部分：口腔、食道、三個(gè)腸段（前、中和后）。斑馬魚(yú)的食道與前腸段相連，其中，營(yíng)養(yǎng)吸收主要是由于消化酶的含量高。營(yíng)養(yǎng)吸收從前腸段到后腸段逐漸減少。離子轉(zhuǎn)運(yùn)、水重吸收、發(fā)酵過(guò)程以及某些免疫功能發(fā)生在腸中段和后段。

通過(guò)研究成年斑馬魚(yú)腸道的基因表達(dá)，并將其與小鼠的腸道進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，所有脊椎動(dòng)物IEC中都存在的一組核心基因，以及轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)和調(diào)控區(qū)域的保守性，與序列相似性無(wú)關(guān)。

除了上述所有相似之處，斑馬魚(yú)和小鼠消化道之間存在明顯的解剖學(xué)差異。斑馬魚(yú)沒(méi)有胃、腸隱窩、pp淋巴結(jié)和Paneth cells。此外，飲食習(xí)慣、環(huán)境條件、體型和或特定代謝要求也存在差異。

早期的定植研究表明，每個(gè)微生物的遷入和腸道適應(yīng)都具有時(shí)間特異性：γ-變形菌在環(huán)境樣本和斑馬魚(yú)幼魚(yú)的腸道中含量很高，而β-變形菌在環(huán)境樣品中含量高。樣本和幼年斑馬魚(yú)的腸道，表明在初次接觸后某些種類的β-變形菌延遲定植。

斑馬魚(yú)幼體具有功能*的器官，但其免疫系統(tǒng)尚未*成熟。斑馬魚(yú)的適應(yīng)性免疫成熟是科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)活躍的研究課題。在一項(xiàng)相對(duì)較小的研究中，我們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞控制斑馬魚(yú)腸道中變形菌的豐度，這提供了證據(jù)，證明與小鼠一樣，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在塑造微生物群組成方面發(fā)揮作用。如使用CD4-1:mCherry轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)和CD8a+抗體染色所示，T細(xì)胞以4 dpf存在于胸腺中。結(jié)果表明，T細(xì)胞早在10 dpf就從胸腺中排出。這表明從那個(gè)時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始，斑馬魚(yú)可能會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)性適應(yīng)性反應(yīng)。

在起初的定植期之后，對(duì)于宿主和微生物的發(fā)育都很重要，微生物群被認(rèn)為進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)。野生捕獲的斑馬魚(yú)和在兩個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室設(shè)施中飼養(yǎng)的斑馬魚(yú)的腸道微生物群的比較表明，存在一個(gè)共享的所謂核心腸道微生物群。高質(zhì)量的16S rRNA基因分析顯示常見(jiàn)和豐富的細(xì)菌群由21個(gè)操作分類單位(OTU)代表，主要是變形桿菌門（氣單胞菌屬和希瓦氏菌屬），其次是梭桿菌或厚壁菌門（桿菌類）、放線菌門和擬桿菌門。

總之，地球上的所有生物都被其環(huán)境中的細(xì)菌物種定殖。宿主和定植微生物進(jìn)行適應(yīng)以確保宿主和微生物群的健康。斑馬魚(yú)可以飼養(yǎng)GF并且在10 dpf時(shí)仍然是光學(xué)透明的，加上免疫細(xì)胞群轉(zhuǎn)基因的可能性，這一事實(shí)使斑馬魚(yú)成為研究微生物定植和免疫系統(tǒng)成熟時(shí)間的非常*的生物。

三、益生元

益生元可定義為不可消化的成分，通過(guò)選擇性刺激共生腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)或活性，從而改善宿主健康，對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響。

益生元通常由小碳水化合物鏈組成，這些小碳水化合物鏈可作為葡萄糖（如β-葡聚糖）、半乳糖、果糖或甘露糖的低聚糖在市場(chǎng)上買到。我們總結(jié)了這些研究表格1，大多數(shù)研究是在胚胎斑馬魚(yú)中進(jìn)行的，只有很少的研究是在成年斑馬魚(yú)中進(jìn)行的。

斑馬魚(yú)研究中常用的益生元是褐藻糖膠（主要存在于褐藻和褐海藻中的硫酸化多糖）、β-葡聚糖（從細(xì)菌和真菌的細(xì)胞壁中提取的β-D-葡萄糖多糖），有時(shí)還有其他的，例如低聚半乳糖。值得注意的是，關(guān)于益生元對(duì)微生物群的調(diào)節(jié)知之甚少，因?yàn)榇蠖鄶?shù)審查的研究?jī)H調(diào)查了它們的免疫刺激作用。

表格1 在斑馬魚(yú)中進(jìn)行的關(guān)于免疫和微生物群的益生元、益生菌和合生元研究總結(jié)

從幾種褐藻中提取的褐藻糖膠；將Eklonia cava ( 64 )、Chnoospora minima和Turbinaria ornata施用于水中的斑馬魚(yú)幼魚(yú)。在所有三項(xiàng)研究中，暴露于巖藻多糖的幼魚(yú)在LPS攻擊后表現(xiàn)出活性氧(ROS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)水平降低和整個(gè)幼魚(yú)細(xì)胞活力提高。

然而，在這些研究中，當(dāng)胚胎在受精后8 hpf時(shí)，候選益生元在水中被稀釋。由于斑馬魚(yú)胚胎的在3 dpf才開(kāi)口，完整的消化道要到6 dpf，此類研究并未證明益生元對(duì)腸道免疫有影響。優(yōu)選地，具有*發(fā)育的消化道（6 dpf或以上）的斑馬魚(yú)幼魚(yú)被用于研究這種相互作用。

此外，在斑馬魚(yú)幼魚(yú)中測(cè)試益生元可能會(huì)發(fā)現(xiàn)益生元功能，但總體目標(biāo)通常是制定含有很好的益生元濃度的新型飲食。因此，幼魚(yú)或成年斑馬魚(yú)更合適。我們研究了來(lái)自褐藻Cladosiphon okamuranus的巖藻依聚糖對(duì)整個(gè)斑馬魚(yú)幼魚(yú)（水暴露）和成年斑馬魚(yú)腸道（用薄片喂養(yǎng)）中微生物群組成的影響。在成年斑馬的腸道中，il-1β的基因表達(dá)減少，顯性大腸桿菌（變形桿菌）減少，支持根瘤菌科和伯克霍德菌科，而在幼魚(yú)il-1β、il-10、tnfb和mmp9增加，但沒(méi)有觀察到微生物變化。

與巖藻多糖不同，β-葡聚糖可以作為斑馬魚(yú)的免疫刺激劑。來(lái)自燕麥的β-葡聚糖，在5 dpf的全胚胎斑馬魚(yú)中以劑量依賴性方式上調(diào)了tnfa、il-1β、il-10、il-12、defb1、lyz和c-rel 的基因表達(dá)。在一項(xiàng)類似研究中，從4 hpf到6 dpf的β-葡聚糖暴露上調(diào)了tnfa、mpo、tlf和lyz基因表達(dá)。在這兩項(xiàng)研究中，水中β-葡聚糖的給藥阻礙了魚(yú)對(duì)其攝取的量化，而且非常年輕的胚胎斑馬魚(yú)的暴露可能不會(huì)導(dǎo)致與腸道相關(guān)的影響。低聚糖如低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS)經(jīng)常被用作農(nóng)業(yè)和人類嬰兒營(yíng)養(yǎng)中的益生元，通過(guò)增加建議的有益細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物的產(chǎn)量來(lái)促進(jìn)健康。以0.5%、1%和2%的包含水平喂食GOS 8周的成年斑馬魚(yú)顯示出tnfa和lyz表達(dá)的上調(diào)以及整個(gè)斑馬魚(yú)中總免疫球蛋白的增加。然而，沒(méi)有評(píng)估腸道特異性讀數(shù)。

很明顯，益生元可以根據(jù)其來(lái)源以特定方式作用于免疫系統(tǒng)。巖藻多糖可以減少炎癥標(biāo)志物，而β-葡聚糖和GOS會(huì)增加促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)。盡管取得了有希望的結(jié)果，但絕大多數(shù)研究將未發(fā)育的胚胎斑馬魚(yú)暴露于無(wú)法通過(guò)自由喂養(yǎng)攝取添加劑的益生元。如果將此類候選益生元包含在干顆粒中，并在飽食前稍稍給魚(yú)服用（確保魚(yú)吃掉所有顆粒），則可以更清晰地估計(jì)益生元腸道水平并評(píng)估對(duì)腸道微生物群和免疫的影響。

前面提到的益生元研究中尚未廣泛采用的幾種方法也可能適用于斑馬魚(yú)的益生元腸道健康研究。需要組織學(xué)和免疫組織化學(xué)染色來(lái)了解腸道組織中的免疫調(diào)節(jié)作用（即正常腸道結(jié)構(gòu)的破壞）。轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)可能有助于使用熒光激活細(xì)胞分選和成像來(lái)闡明哪些免疫細(xì)胞亞群滲入腸道。此外，這些亞群的細(xì)胞分選與轉(zhuǎn)錄組學(xué)將描述益生元的真正作用。

四、益生菌

早在1907年，Elie Metchnikoff就將益生菌的使用與預(yù)期壽命的延長(zhǎng)聯(lián)系起來(lái)。出于本綜述的目的，我們將益生菌定義為活的或滅活的微生物，例如細(xì)菌或酵母菌，當(dāng)通過(guò)水給予它們時(shí)，可以為宿主帶來(lái)益處，例如提高抗病性或增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

益生菌可以通過(guò)多種方式影響宿主的健康：分泌抑制微生物病原體生長(zhǎng)的次級(jí)代謝物或直接刺激免疫反應(yīng)以下調(diào)腸道炎癥。在這里，我們重點(diǎn)研究了斑馬魚(yú)中有關(guān)（腸道）免疫和微生物群調(diào)節(jié)的益生菌研究（總結(jié)于表格1）。

為了評(píng)估活益生菌的潛在健康益處，了解它們?cè)谒拗黧w內(nèi)的很好的環(huán)境（氧氣水平、pH值等）及其定植途徑非常重要。益生菌-宿主相互作用通過(guò)GF斑馬魚(yú)口腔-腸道病原體定植模型解決。

將6 dpf斑馬魚(yú)浸泡在25種潛在的腸道魚(yú)類病原體中，然后在3天內(nèi)記錄死亡率。Edwardsiella ictaluri引起的幼魚(yú)死亡率高，并被進(jìn)一步選擇來(lái)挑戰(zhàn)這種魚(yú)。

然后，幼魚(yú)在E. ictaluri攻擊之前用37種可能的益生菌的單一菌株進(jìn)行預(yù)定殖。通過(guò)這種廣泛的篩選，副溶血性弧菌、大腸桿菌ED1a-sm和E.coli MG1655 F'顯著提高了E. ictaluri感染后的存活率。V. parahaemolyticus通過(guò)抑制E. ictaluri的生長(zhǎng)來(lái)保護(hù)宿主，而大腸桿菌則通過(guò)特定的粘附因子來(lái)保護(hù)宿主，例如F pili參與生物膜和結(jié)合形成，為宿主中的其他益生菌提供生態(tài)位。

值得注意的是，斑馬魚(yú)的鰓雖然在受精后2周內(nèi)活躍于氣體交換中，但卻為病原體提供了一個(gè)潛在的入口。有趣的是，在同一項(xiàng)研究中，副溶血性弧菌被評(píng)估為可能的益生菌，而魚(yú)腸弧菌被認(rèn)為是可能的病原體。大多數(shù)微生物群研究將免疫反應(yīng)與分類學(xué)水平相關(guān)聯(lián)，例如屬或科（即弧菌屬），而不是物種或菌株。因此，將整個(gè)屬推廣到可能是物種甚至菌株特異性的功能。這種廣泛使用的概括可能來(lái)自難以生成足夠長(zhǎng)的擴(kuò)增子以區(qū)分密切相關(guān)的生物體。

此外，轉(zhuǎn)錄組學(xué)和散彈槍方法優(yōu)于16S rRNA基因分析來(lái)描述活躍的微生物群，因?yàn)樗鼈兲峁└嚓P(guān)于魚(yú)類健康狀況的信息。成年斑馬魚(yú)也被用來(lái)測(cè)試益生菌作為人類益生菌消耗的模型。

將成年斑馬魚(yú)暴露于兩種大腸桿菌菌株（Nissle和MG 1655 ΔptsG），并用霍亂弧菌（El Tor 菌株）進(jìn)行攻擊。大腸桿菌屬減少水箱水中的粘蛋白含量，這是腹瀉的指標(biāo)，盡管這些粘蛋白也可能是由于皮膚脫落造成的。評(píng)估這些大腸桿菌是否存在可能會(huì)很有趣。如前所述，通過(guò)減少M(fèi)yd88-Notch信號(hào)來(lái)增加分泌細(xì)胞的發(fā)育，從而增加粘液分泌。

此外，雖然在人類中通過(guò)口服溶液給予細(xì)菌是確保攝入的有效方法，但向水中添加益生菌可能無(wú)法保證被魚(yú)吸收，并可能影響整個(gè)魚(yú)的粘膜（皮膚、鰓、腸道），不僅被腸道吸收。魚(yú)腸道的環(huán)境比人類腸道環(huán)境更需氧，在這些需氧條件下，乳酸菌可能會(huì)被其他細(xì)菌擊敗。這個(gè)基本原理可以解釋為什么通過(guò)浸泡在斑馬魚(yú)中測(cè)試的人類益生菌（乳酸桿菌屬）不能提供對(duì)E. ictaluri感染的保護(hù)。

幾項(xiàng)研究報(bào)告稱，乳酸菌(LAB)是良好的益生菌候選物，因?yàn)樗鼈兡軌蚰褪芎驼掣皆谀c道上，產(chǎn)生的乳酸可抑制病原菌的生長(zhǎng)，并加強(qiáng)粘膜屏障。在用嗜水氣單胞菌進(jìn)行浸泡挑戰(zhàn)后，與對(duì)照相比，從3-25 dpf浸入干酪乳桿菌BL23的斑馬魚(yú)顯示出更高的存活率。與對(duì)照相比，在嗜水空氣單胞菌攻擊后8和24小時(shí)后，il-1β、C3a和il-10的腸道基因表達(dá)上調(diào)。

有趣的是，來(lái)自該屬的潛在益生菌乳酸桿菌以菌株特異性方式調(diào)節(jié)基因調(diào)控。事實(shí)上，與對(duì)照相比，浸入發(fā)酵乳桿菌NA4的GF幼魚(yú)在化學(xué)誘導(dǎo)的炎癥后顯示出增加的il-10表達(dá)和減少的il-1β和tnfa表達(dá)。

然而，在同一項(xiàng)研究中，斑馬魚(yú)幼魚(yú)浸泡在幾種植物乳桿菌菌株（WCFS1和NA7）或其他發(fā)酵乳桿菌菌株（ATCC9338和NA6）中并沒(méi)有表現(xiàn)出這些基因表達(dá)差異。上述研究中基因表達(dá)的差可能是由于魚(yú)齡、組織分析（腸道與整個(gè)幼魚(yú)）所應(yīng)用的挑戰(zhàn)（活病原體與化學(xué)物質(zhì)）以及用作益生菌候選物的特定乳桿菌菌株。

淀粉芽孢桿菌在商業(yè)飲食中每天補(bǔ)充兩次，持續(xù)30天，上調(diào)il-1β、il-6、il-21tnfa、溶菌酶、tlr1、tlr3。盡管沒(méi)有考慮其他免疫參數(shù)，但基因表達(dá)的上調(diào)似乎與增強(qiáng)的先天免疫有關(guān)。

在另一項(xiàng)針對(duì)成年斑馬魚(yú)的研究中，商業(yè)飲食補(bǔ)充了多種凍干益生菌菌株30天。益生菌混合物上調(diào)了腸道中il-1β、tnfa、myd88、il-10、casp1、nos2a、tgfb1a、nfkb、tlr1、tlr2、tlr3和tlr9的表達(dá)。

此外，益生菌混合物增加了所有上調(diào)基因（Tlr2蛋白除外）編碼的蛋白質(zhì)水平。一方面，益生菌混合物中的某些細(xì)菌可能抑制了Tlr2，這反過(guò)來(lái)又可能部分抑制了myd88。另一方面，益生菌混合物中的其他細(xì)菌可能增強(qiáng)了其他TLR的表達(dá)，這些TLR上調(diào)了myd88和整體Myd88平衡協(xié)調(diào)的先天免疫反應(yīng)。

如前所述，微生物物種可以影響宿主免疫力，而不管它們的豐度如何，并且當(dāng)混合使用益生菌時(shí)，每個(gè)物種的影響更難解開(kāi)。其他使用LAB作為益生菌的研究不僅檢測(cè)了基因表達(dá)，還檢測(cè)了斑馬魚(yú)腸道中的微生物群和組織學(xué)變化。

一些研究調(diào)查了酵母作為斑馬魚(yú)益生菌的潛力。GF和CONV斑馬魚(yú)幼魚(yú)從2-3 dpf浸入兩種酵母的溶液中，然后在14 dpf時(shí)對(duì)腸道微生物群進(jìn)行采樣。盡管觀察到微生物變化，但未測(cè)量免疫相關(guān)結(jié)果，因此本研究中酵母菌的益生菌作用仍未確定。

在另一項(xiàng)研究中，4 dpf斑馬魚(yú)在受到攻擊前暴露于15種熒光標(biāo)記的酵母菌株2小時(shí)。大多數(shù)酵母菌株在攻擊后具有增加的存活率。在后來(lái)的實(shí)驗(yàn)中，同一組使用類似的設(shè)置進(jìn)一步研究了GF和CONV幼魚(yú)中的兩種酵母菌株。在攻擊后，暴露于任一酵母菌株顯著增加了GF和CONV幼魚(yú)的存活率。被攻擊的CONV斑馬魚(yú)表現(xiàn)出il-1β、c3、tnfa、mpx和il-10表達(dá)的上調(diào)。用任一酵母菌株進(jìn)行預(yù)處理可阻止CONV和GF幼魚(yú)中的此類基因上調(diào)，表明這些酵母菌株可能會(huì)阻止或降低攻擊的影響。

斑馬魚(yú)也被用于合生元研究，這些研究通常結(jié)合使用益生元和益生菌。干酪乳桿菌BL23和胞外多糖復(fù)合物(ESPS)在3至12 dpf的GF和CONV幼魚(yú)中進(jìn)行了組合研究。干酪乳桿菌暴露于維羅單胞菌攻擊24小時(shí)后上調(diào)tnfa、il-1β、il-10和saa表達(dá)，并在攻擊48小時(shí)后下調(diào)這些基因的表達(dá)。

值得注意的是，在24小時(shí)攻擊后，單獨(dú)的ESPS上調(diào)tlr1、tlr2、il-10和tnfa并下調(diào)il-1β。合生元，干酪乳桿菌BL23和EPSP在A. veronii攻擊后劑量依賴性地提高存活率。將具有增強(qiáng)生物活性的E. cava酶消化物作為益生元與作為益生菌的植物乳桿菌在成年斑馬魚(yú)中聯(lián)合補(bǔ)充21天，可降低腸道中iNOS和環(huán)氧合酶2 ( cox2 )的水平。此外，當(dāng)益生元和益生菌一起給藥時(shí)，與單獨(dú)用植物乳桿菌處理的魚(yú)相比，它們?cè)谟眠t發(fā)性大腸桿菌攻擊后增加了存活率。有趣的是，這些研究表明某些提取物或生物活性化合物而不是整個(gè)益生元可能會(huì)引起免疫調(diào)節(jié)。

大量研究將潛在的益生元和益生菌暴露于斑馬魚(yú)，以通過(guò)微生物調(diào)節(jié)來(lái)改善它們的免疫狀況（圖1）。

圖1  斑馬魚(yú)腸道中益生元和益生菌、免疫系統(tǒng)和微生物群相互作用的概述

值得注意的是，在大多數(shù)這些研究中，基因表達(dá)被認(rèn)為是決定性的免疫讀數(shù)。除了基因表達(dá)并不總是轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)功能這一事實(shí)外，促炎和抗炎細(xì)胞因子通常根據(jù)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)和時(shí)間而上調(diào)或下調(diào)?；虮磉_(dá)可能反映免疫反應(yīng)期間宿主的平衡：特異性和強(qiáng)度足以對(duì)抗?jié)撛诘闹虏〖?xì)菌，但同時(shí)能夠耐受共生宿主微生物群。這種平衡還取決于不同的細(xì)胞類型，它們協(xié)同工作以防止在對(duì)抗入侵病原體或持續(xù)炎癥時(shí)對(duì)宿主造成過(guò)度損害。

我們需要更詳細(xì)地了解參與不同反應(yīng)的不同免疫細(xì)胞類型的作用和存在，然后才能嘗試調(diào)節(jié)對(duì)宿主有益的反應(yīng)。為此，斑馬魚(yú)仍然是理想的候選模式生物。迄今為止，更多的研究可以利用斑馬魚(yú)的*工具，例如不同轉(zhuǎn)基因報(bào)告斑馬魚(yú)（細(xì)胞因子以及免疫細(xì)胞群）的實(shí)時(shí)成像，以更廣泛地了解宿主-微生物的復(fù)雜動(dòng)態(tài)相互作用相互作用。

五、結(jié)論

近來(lái)，使用小鼠模型進(jìn)行的新研究表明，微生物群落可以影響病毒感染的嚴(yán)重程度。此外，使用RAW264.7細(xì)胞的體外數(shù)據(jù)顯示，幾種乳桿菌菌株通過(guò)IFN-β上調(diào)對(duì)鼠諾如病毒(MNV)感染具有抗病毒活性。目前，尚不清楚微生物是否也能改變魚(yú)類*的病毒感染性。這是一個(gè)令人興奮的新研究途徑，可能會(huì)導(dǎo)致新的疫苗接種策略，將靶向病毒的疫苗與益生元或益生菌治療相結(jié)合，以改變微生物群并靶向病毒本身。由于其*的優(yōu)勢(shì)，斑馬魚(yú)有可能成為其中的一個(gè)基本領(lǐng)域。

使用斑馬魚(yú)在該領(lǐng)域發(fā)表的研究將繼續(xù)增加，并結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)（組學(xué)、免疫組織化學(xué)、FACS、體內(nèi)成像）或通過(guò)新興的新技術(shù)知識(shí)空白肯定會(huì)被填補(bǔ)。對(duì)于未來(lái)的實(shí)驗(yàn)，如果采用更全面的方法，將大大有助于我們的理解。我們需要在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中結(jié)合讀取參數(shù)，例如基因表達(dá)、攻擊后存活率、腸道結(jié)構(gòu)、免疫細(xì)胞募集、微生物群組成、代謝物產(chǎn)生和行為數(shù)據(jù)，以提供某些治療對(duì)健康的后果的更廣泛的了解。只有通過(guò)基因編輯詢問(wèn)可能的分子途徑來(lái)仔細(xì)確定因果關(guān)系，我們才能為新型免疫調(diào)節(jié)策略的設(shè)計(jì)提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

文丨Adrià López Nadal ,Wakako Ikeda-Ohtsubo, Detmer Sipkema, David Peggs ,Charles McGurk, Maria Forlenza，Geert F. Wiegertjes and Sylvia Brugman     

翻譯丨周佳麗

DOI丨Frontiers in Immunology，F(xiàn)ebruary 2020 | Volume 11 | Article 114