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大家好，艾偉拓產品團隊今天向大家分享一篇艾基金高分文章，由來自中國藥科大學的尹老師剛剛發(fā)表在《JACS》上的研究，題目為《Structure?Activity-Driven Multicompartment Lipid Nanoparticles for Synergistic mRNA and siRNA Codelivery in Acute Myeloid Leukemia》（基于構效關系設計的多室脂質納米粒用于急性髓系白血病中 mRNA 與 siRNA 的協(xié)同共遞送）。

1. 研究背景

急性髓系白血?。?/span>AML）是一種兇險的血液癌癥。傳統(tǒng)免疫療法效果不佳，主要是因為腫瘤會“麻痹"免疫系統(tǒng)?？茖W家設計了一種新型脂質納米顆粒（LNP），它像一個小包裹，能同時把兩種RNA藥物送進體內：一種是mRNA（教免疫細胞識別癌細胞），另一種是siRNA（解除癌細胞的免疫抑制）。這種LNP內部像海綿一樣疏松多孔，表面呈獨特的“M型"結構，能高效進入脾臟和淋巴結——這兩個地方正是免疫細胞的“指揮部"。實驗證明，它成功激活了抗白血病免疫反應，顯著抑制了腫瘤生長。

圖1 新型 A3-DM/DL-LNP遞送示意圖

2. 核心亮點

①全新“M型"脂質分子設計

傳統(tǒng)可電離脂多為線性結構，而本研究創(chuàng)造性地將paiqin環(huán)與兩個咪唑結合，形成“M型"極性頭部，并連接四條疏水尾鏈（圖2）。這種幾何構型誘導了非層狀、高曲率的內部結構，大幅提升了膜親和力和RNA遞送效率。

圖2 咪唑基可電離脂質的合成

②海綿狀多室內部結構

通過小角X射線散射和冷凍電鏡發(fā)現(xiàn)，A3-DM/DL-LNPs具有準周期性的“海綿相"多室結構，既能容納剛性的siRNA，也能包裹柔性的mRNA，包封率超過80%，且酸性環(huán)境下膜親和力下降，避免了溶酶體陷阱，實現(xiàn)高效的胞質遞送。

圖3 咪唑類可電離脂質種類對 LNP 結構的影響

③精準的免疫器官靶向

利用拉曼光譜成像，研究者直接在組織中追蹤了脂質的分布。A3-DM/DL-LNPs靜脈注射后優(yōu)先富集于脾臟和淋巴結，而非肝臟。這確保了mRNA抗原和siSTAT3能夠精準遞送到樹突狀細胞和T細胞所在的免疫“戰(zhàn)場"，激活系統(tǒng)性抗白血病免疫。

④協(xié)同機制——抗原表達+STAT3沉默

在AML微環(huán)境中，STAT3過度激活導致樹突狀細胞功能障礙和T細胞耗竭。該LNPs同時遞送OVA mRNA和siSTAT3，不僅恢復了抗原呈遞，還緩解了內質網應激、恢復了脂滴代謝。小鼠體內實驗中，CD8+ T細胞、Th1細胞和NK細胞顯著擴增，T細胞耗竭被逆轉。

⑤顯著的人源化模型療效

在移植了人免疫細胞和AML細胞的人源化小鼠模型中，A3-DL-LNPs治療使脾臟、淋巴結、外周血和骨髓中的白血病負擔分別降低34%–64%，并誘導了持久的抗原特異性抗體和記憶T細胞反應。同時，制劑在測試劑量下未引起明顯肝腎毒性。

3. 總結

該研究建立了一條完整的“結構→活性→功能"鏈條：通過精準設計脂質分子的“M型"幾何構型，調控LNPs的內部相行為、膜相互作用、細胞攝取路徑和免疫器官靶向，最終實現(xiàn)mRNA和siRNA的高效協(xié)同遞送，為AML及更多癌癥的RNA免疫治療提供了全新平臺。