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近來(lái)，AVT推出了自己的新產(chǎn)品DMG-PEG2000。這款隨著mRNA疫苗的火熱研制而被大家認(rèn)識(shí)的脂質(zhì)新材料迅速躥紅，許多小伙伴只知道它和DSPE-mPEG2000一樣具有長(zhǎng)循環(huán)作用且基因轉(zhuǎn)染效果更好，卻并不了解背后的具體原理，本期小編就給大家簡(jiǎn)單講解一下這類以DMG-PEG2000為代表的新型PEG化脂質(zhì)的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000，中文名可對(duì)應(yīng)翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。它的分子式為C₁₂₂H₂₄₂O₅₀，分子量2509.2（平均值），代表結(jié)構(gòu)如下：

 

從結(jié)構(gòu)式上就能看出，該材料是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質(zhì)，C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多，這樣最直接的結(jié)果就是脂質(zhì)“錨"嵌插入脂質(zhì)膜較“淺"，在體循環(huán)過程中較易脫落。而這一設(shè)計(jì)最da的優(yōu)勢(shì)是解決了“PEG-dilemma"。

PEG-dilemma 主要有三點(diǎn)：

1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質(zhì)體與細(xì)胞膜間的相互作用，抑制靶細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的攝?。?/span>

2、 屏蔽脂質(zhì)體與內(nèi)涵體膜間的相互作用，妨礙 “內(nèi)涵體逃逸"，導(dǎo)致 RNA被降解無(wú)法順利進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)；

3、 多次注射 PEG 化脂質(zhì)體誘發(fā)免疫反應(yīng)，引起加速血液清除（ABC）現(xiàn)象。一般的解決辦法有：降低脂質(zhì)體表面 PEG 的密度；使用可斷裂的 PEG-脂質(zhì)間linker，如酯鍵、腙鍵、肽鍵；使用短鏈脂質(zhì)，如采用C14脂質(zhì)錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離。另外，DMG-PEG2000的短鏈（肉豆蔻酸，C14）比長(zhǎng)鏈（硬脂酸，C18）半衰期小可更快降解，DMG-PEG2000可降低脂質(zhì)體與細(xì)胞間的相互作用及吸附ApoE的能力，獲得好的細(xì)胞基因沉默效果。

“溶酶體/內(nèi)涵體逃逸"是RNA類藥物遞送的關(guān)鍵也是難點(diǎn)，藥效高低與其直接相關(guān)。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質(zhì)，可在實(shí)現(xiàn)體內(nèi)逃逸的同時(shí)快速解離，以此對(duì)抗PEG化造成的“內(nèi)涵體逃逸"失敗現(xiàn)象。這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質(zhì)體中常用而核酸類脂質(zhì)體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達(dá)水平更高、藥效好。

基于這樣的考慮還開發(fā)了很多新PEG化脂質(zhì)，如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等，大家在科研工作中可以根據(jù)需要選用。

附幾種PEG化脂質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)比

mPEG2000-DMG

mPEG2000-C16 Ceramide

mPEG2000-DSPE