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深冷藏疫苗的包裝密封完整性研究
下面的案例研究描述了某疫苗廠家如何處理-80°C深冷藏時(shí)可能存在的容器密封完整性(CCI)問題。當(dāng)產(chǎn)品正在臨床試驗(yàn)時(shí)，制造商發(fā)現(xiàn)CCI中潛在的缺陷?，F(xiàn)象是：穩(wěn)定性研究中的一個(gè)產(chǎn)品瓶被注射器刺穿后，瓶中明顯的正壓使注射器柱塞向上移動(dòng)。導(dǎo)致原定計(jì)劃中的臨床試驗(yàn)被中止，生產(chǎn)批次被取消并隔離。之后啟動(dòng)與國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的討論，為了描述問題的性質(zhì)，分析了根本原因并提出糾正措施。實(shí)施了適當(dāng)?shù)募m正措施后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將批準(zhǔn)重新啟動(dòng)試驗(yàn)。
本研究的目標(biāo)總結(jié)如下：
調(diào)查用特殊的瓶塞結(jié)合低溫儲(chǔ)存是否存在一個(gè)基本的CCI問題。
驗(yàn)證使用頂空CO2的可行性，作為CCI測(cè)試的依據(jù)。
執(zhí)行殘余密封力(RSF)測(cè)試，以了解密封過程的質(zhì)量和軋蓋工藝。
進(jìn)行了大量的開發(fā)研究，包括在低溫下進(jìn)行CCI測(cè)試的方法開發(fā)。在這種特殊情況下，制造商要求所有產(chǎn)品存放在GMP冷藏環(huán)境中，在CCI測(cè)試期間，產(chǎn)品樣品不允許解凍。由于CCI測(cè)試要求是無損的，從深冷藏的樣品偏離冷藏環(huán)境的時(shí)間應(yīng)保持在60秒以下。
頂空二氧化碳分析
部分產(chǎn)品批次被用于頂空分析：第1批(工程批次)、第2批(用于臨床試驗(yàn)的GMP批次)、第3批和第4批(用于臨床試驗(yàn)的GMP批次)?？偣策x擇了986個(gè)產(chǎn)品樣品在-80°C下儲(chǔ)存，并將其轉(zhuǎn)移到干冰中，持續(xù)時(shí)間超過120小時(shí)。此外，將陽性對(duì)照樣品加入- 80°C儲(chǔ)存中，與產(chǎn)品樣品一起轉(zhuǎn)移到干冰中。陽性對(duì)照由裝有10微米毛細(xì)管的空瓶組成。在干冰上儲(chǔ)存后，進(jìn)行頂空CO2分析。通過檢測(cè)進(jìn)入容器頂空的二氧化碳來識(shí)別泄漏的西林瓶。對(duì)于每次測(cè)量，樣品從干冰中轉(zhuǎn)移時(shí)間在60秒內(nèi)。
殘余密封力測(cè)試
殘余密封力(RSF)檢測(cè)作為根本原因分析的一部分，通過頂空分析以調(diào)查潛在的密封質(zhì)量(軋蓋)與CCI 結(jié)果的相關(guān)性。RSF測(cè)量與膠塞壓縮力有關(guān)，因此可用于定量表征密封質(zhì)量。圖2比較了不同批次產(chǎn)品的RSF測(cè)量，批次1和批次2的RSF值低于批次3和批次4，表明軋蓋工藝不一致，導(dǎo)致RSF值低，使得在深冷藏期間，CCI的風(fēng)險(xiǎn)增加。
圖2中的紅色數(shù)據(jù)點(diǎn)屬于已被識(shí)別為泄漏并被CCI測(cè)試剔除的產(chǎn)品樣本,綠色數(shù)據(jù)點(diǎn)屬于沒有泄漏的西林瓶。這些結(jié)果顯示了一個(gè)明顯的趨勢(shì)：泄漏的西林瓶往往具有較低的RSF值，表明在深冷藏環(huán)境下，軋蓋松動(dòng)的西林瓶有較高的風(fēng)險(xiǎn)喪失CCI。
糾正措施
通過頂空分析和RSF測(cè)試，得出結(jié)論：由于在-80°C冷藏環(huán)境，產(chǎn)品批次遭受(臨時(shí))西林瓶泄漏以及軋蓋工藝的變化。糾正措施如下：
方案1-將儲(chǔ)存溫度條件調(diào)整到較溫暖的溫度(例如：-20°C)。在這種情況下，制造商已經(jīng)有長達(dá)1年的穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。
方案2-調(diào)整和改進(jìn)包裝密封組件。
在-20°C環(huán)境對(duì)包裝密封組件進(jìn)行的額外CCI研究表明，在這種溫度下，CCI沒有出現(xiàn)任何破壞。因此決定增加存儲(chǔ)溫度為-20°C，重點(diǎn)是生成更多的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。此外，還進(jìn)行了額外的RSF研究，以進(jìn)一步優(yōu)化和確認(rèn)軋蓋工藝。
除了這些糾正行動(dòng)外，還需要解決另一個(gè)問題。由于突然斷電，產(chǎn)品瓶仍然暫時(shí)暴露在深冷藏溫度中。Lighthouse支持制造商進(jìn)行額外的CCI研究，這些研究表明，在快速凍結(jié)步驟中失去CCI 的任意西林瓶都可以用頂空CO2侵入量來檢測(cè)。因此，在快速冷凍步驟后，制造商實(shí)施了100 % CCI測(cè)試的過程控制策略。用于測(cè)試貯存于-20°C環(huán)境的產(chǎn)品。
案例研究結(jié)論
某疫苗廠家在需要-80°C深冷藏的產(chǎn)品瓶中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在的CCI問題。開發(fā)了一種CCI檢測(cè)方法，使得在此低溫下對(duì)產(chǎn)品瓶可以進(jìn)行無損CCI檢測(cè)。在存儲(chǔ)中可進(jìn)行激光無損測(cè)試，使得問題排查成為可能。這些研究證實(shí)了該產(chǎn)品西林瓶可能會(huì)在深冷藏期間暫時(shí)失去CCI。西林瓶在室溫下重新密封，導(dǎo)致在給藥期間觀察到西林瓶中的過壓現(xiàn)象。根本原因調(diào)查表明：失去CCI的風(fēng)險(xiǎn)與低膠塞壓縮和軋蓋的質(zhì)量相關(guān)。糾正措施包括將產(chǎn)品存儲(chǔ)溫度變?yōu)?20°C，改進(jìn)基于 RSF表征的軋蓋工藝，并實(shí)施100%CCI過程控制。糾正措施得到了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，使制造商能夠快速重新啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。
