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關(guān)鍵工藝混勻均一性的制勝秘訣 | Flexsafe® Pro Mixer
在生物制藥工藝中，流體混勻是一種物理操作，用于消除非理想流動導(dǎo)致的濃度和溫度梯度，以減少流體的不均勻性。一次性技術(shù)通過減少設(shè)備清潔時間和驗證需求，提供了操作靈活性，降低了基礎(chǔ)設(shè)施的資金成本，并提高了效率。
Sartorius的Flexsafe® Pro Mixer在普通磁力混勻方式的基礎(chǔ)上，通過優(yōu)化槳葉設(shè)計以及混勻技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了保持低剪切力的同時，提升混勻效率。懸浮混勻技術(shù)消除了普通磁力混勻所帶來的摩擦力和顆粒物，最高混勻速度可以達(dá)到750rpm。
圖1：磁力混勻與Pro mixer混勻技術(shù)的對比
Flexsafe®Pro Mixer袋內(nèi)包含一個中央磁性槳葉組件。技術(shù)原理是基于電機(jī)驅(qū)動中的電磁體與混勻袋內(nèi)的一個完全封裝的永磁體相互作用。槳葉位于一個杯座內(nèi)，它將槳葉固定住，并放置在驅(qū)動單元上。在使用時，槳葉通過與轉(zhuǎn)子磁體的磁性耦合，并與杯座的側(cè)面和底部保持懸浮。電機(jī)內(nèi)沒有機(jī)械運(yùn)動部件，也無需與槳葉產(chǎn)生物理接觸。
圖2：Flexsafe®Pro Mixer底座結(jié)構(gòu)
除了設(shè)計改善與性能優(yōu)勢，在生物制藥行業(yè)，對于一些關(guān)鍵工藝點(diǎn)，混勻技術(shù)往往與工藝相結(jié)合，需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽?yīng)用評估。對此賽多利斯也提供豐富的研究與支持。
? 病毒滅活以及ADC偶聯(lián)
傳統(tǒng)工藝中，病毒滅活以及ADC藥物的偶聯(lián)反應(yīng)會在不銹鋼容器中進(jìn)行，但隨著一次性技術(shù)的引入，許多制造商已經(jīng)改變了他們的工藝，以提高效率與安全性。
在常見的低pH滅活工藝中，需要將PAE( Protein A eluate)的pH調(diào)整到3.6-6.7,利用微酸條件對包膜病毒的滅活作用。該過程對pH的變化非常敏感：在pH大于3.8時，滅活效果會顯著降低，而pH低于3.6時，則會有形成聚集的風(fēng)險。
ADC藥物的偶聯(lián)反應(yīng)則根據(jù)客戶的工藝不同，需要營造準(zhǔn)確的溶劑濃度條件。
在此類關(guān)鍵工藝過程中，一個批次內(nèi)的所有材料必須在指定的持續(xù)時間內(nèi)達(dá)到目標(biāo)環(huán)境條件(pH或溶劑濃度)。否則將會帶來工藝風(fēng)險，比如，滅活工藝中，一些物質(zhì)可能會攜帶仍然活躍的病毒顆粒到下游(carryover)；偶聯(lián)不徹底也將影響產(chǎn)品的品質(zhì)。因此，除了混勻效率和化學(xué)兼容性等基礎(chǔ)性能，保證一次性設(shè)備不存在混勻死區(qū)也是降低工藝風(fēng)險的主要挑戰(zhàn)。
• 為了評估Flexsafe®Pro Mixer在此類關(guān)鍵工藝步驟的混勻性能，我們通過CFD與實(shí)驗同時做了相關(guān)驗證。
圖3：Pro mixer(底座內(nèi))槳葉下方的流場速度
CFD仿真數(shù)據(jù)顯示，僅需很短時間，即使在非常小的體積(5ml)以及復(fù)雜的幾何形狀內(nèi)，混勻杯座底部的液體(牛頓流體)混勻效果也很可觀。底座內(nèi)的懸浮區(qū)域不存在混勻死區(qū)或停滯區(qū)。
• 在實(shí)驗方面，我們在不同粘度液體混勻條件下，通過測試袋內(nèi)與杯座內(nèi)溶液的濃度差來評估混勻的均一性。
圖4：實(shí)驗用Flexsafe®Pro Mixer槳葉底座結(jié)構(gòu)示意圖
實(shí)驗結(jié)果表明
1.對于以50 rpm混勻的1 cP溶液，在0.5分鐘內(nèi)，杯座與袋體中的液體的電導(dǎo)率之間達(dá)到良好的均勻性，濃度比為105%。
2.100 rpm混勻速度下，33 cP溶液在20分鐘內(nèi)達(dá)到良好的均勻性，比例分別為91%、95%和99%。
表1: 50 rpm混合的1 cP溶液實(shí)驗結(jié)果
表2: 100 rpm混合的33 cP溶液實(shí)驗結(jié)果
實(shí)驗證明了Flexsafe® Pro Mixer適用于不同的粘度溶液中的混勻工藝。袋體內(nèi)不同溶液能夠得到有效混合，整個混勻體積內(nèi)的均一性有所保障，證實(shí)了Flexsafe®Pro Mixer在關(guān)鍵工藝中的混合有效性和適用性。
Flexsafe®Pro Mixer技術(shù)結(jié)合了速度和效率，除了在混勻均一性的優(yōu)勢外，在其他應(yīng)用中也有不俗的表現(xiàn)。賽多利斯為客戶提供豐富的應(yīng)用研究案例：例如質(zhì)粒裂解；血制品領(lǐng)域料液解凍應(yīng)用；高粘度下的混勻；極限傳熱效率研究；佐劑重懸(解鎖鋁佐劑快速制備的秘訣是…)；大/小體積混勻；固體粉末溶解等。
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