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ADC偶聯(lián)工藝中一次性混勻技術(shù)的優(yōu)化
ADC藥物的發(fā)展
抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-drug conjugates, ADC)是一類針對癌癥的生物治療藥物，它結(jié)合了單克隆抗體(mAb)的靶向能力和細(xì)胞毒性藥物(Payload，有效載荷)的抗癌能力?？贵w和有效載荷通過連接子(Linker)進(jìn)行連接，允許將特定藥物遞送至抗體靶向的癌細(xì)胞。ADC進(jìn)入細(xì)胞后，連接的有效載荷被釋放并殺死細(xì)胞。
圖1：核心成分包括靶抗原、抗體、接頭、細(xì)胞毒性藥物及其關(guān)鍵功能。ADC藥物的主要生產(chǎn)工藝(Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy)
20世紀(jì)初，諾貝爾獎得主Paul Ehrlich教授首次提出了抗體偶聯(lián)藥物(Antibody–Drug Conjugates，ADC)的設(shè)計(jì)理念。經(jīng)過近百年的發(fā)展，技術(shù)日趨成熟的ADC藥物熱度逐漸上升。2000年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了ADC藥物Mylotarg® (gemtuzumab ozogamicin)用于成人急性髓系白血病(AML)，標(biāo)志著ADC靶向治療癌癥時(shí)代的開始。至今，全球共有15款A(yù)DC藥物獲批上市，超過150個(gè)ADC候選藥物處于臨床試驗(yàn)的不同階段。隨著靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，ADC正在引領(lǐng)癌癥靶向治療的新時(shí)代。
ADC的生產(chǎn)工藝
新的技術(shù)創(chuàng)新對藥物的生產(chǎn)工藝也提出了新的要點(diǎn)。ADC藥物的生產(chǎn)工藝主要分為：小分子化藥和linker的生產(chǎn)；抗體的生產(chǎn)；ADC偶聯(lián)工藝；ADC藥物的純化以及制劑灌裝。特殊的原料及工藝要求往往伴隨著新的挑戰(zhàn)。
圖2：ADC藥物生產(chǎn)工藝的挑戰(zhàn)及關(guān)注點(diǎn)
ADC藥物的偶聯(lián)工藝
ADC 中的linker將抗體與細(xì)胞毒性藥物連接起來。它對ADC 的穩(wěn)定性、有效載荷釋放曲線有非常大的影響，對于 ADC藥物的最終療效至關(guān)重要，因此，偶聯(lián)工藝也是ADC藥品工藝開發(fā)以及生產(chǎn)過程中重要的考量點(diǎn)之一。
由于具有細(xì)胞毒性的高活性藥物成分在偶聯(lián)工藝開發(fā)階段的廣泛應(yīng)用，為了避免此類藥物對人員的危害，采用封閉的，簡化操作的一次性系統(tǒng)是偶聯(lián)工藝的最佳方案。不僅減少了藥物在操作過程中的暴露風(fēng)險(xiǎn)，而且解決了有機(jī)試劑帶來的清潔驗(yàn)證難題，避免了交叉污染。
另外，考慮到偶聯(lián)工藝中涉及添加Linker ，小分子藥物或其他有機(jī)溶劑，并且不同生產(chǎn)環(huán)境對配置有不同需求，涉及到的攪拌袋及進(jìn)出液管路組件通常需要定制化設(shè)計(jì)。基于賽多利斯的本土化能力，我們可以更加靈活高效的提供本地定制設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)本地生產(chǎn)，為疫苗行業(yè)客戶增加一份保障。
圖3：Flexsafe® Pro Mixer人體工學(xué)設(shè)計(jì)：便捷的可拓展配件；快速安裝與操作
對于有機(jī)化學(xué)試劑帶來的生物相容性以及化學(xué)兼容性風(fēng)險(xiǎn)。Sartorius的Flexsafe系列一次性耗材提供了*的化學(xué)兼容性數(shù)據(jù)以及E&L驗(yàn)證，為ADC藥物的工藝開發(fā)和風(fēng)險(xiǎn)管理護(hù)航。同時(shí)也提供定制化的驗(yàn)證服務(wù)，簡化、加速ADC藥物的研發(fā)。
圖4：Sartorius的Flexsafe系列一次性耗材
圖5：Flexsafe系列一次性耗材的驗(yàn)證指南與可提取物指南
偶聯(lián)工藝的成功設(shè)計(jì)開發(fā)與生產(chǎn)，是ADC藥物有效性和穩(wěn)定性的重要保障。行業(yè)內(nèi)對偶聯(lián)技術(shù)的不斷探索與應(yīng)用對偶聯(lián)工藝的設(shè)備提出了新的要求。
Sartorius的Pro mixer一次性混勻系統(tǒng)通過優(yōu)化槳葉設(shè)計(jì)以及混勻技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了保持低剪切力的同時(shí)，提升混勻效率。懸浮混勻技術(shù)消除了普通磁力混勻所帶來的摩擦力和顆粒物，最高混勻速度可以達(dá)到750rpm。
圖6：Pro Mixer混勻技術(shù)與普通磁力混勻的對比
此外，Pro mixer作為行業(yè)得先進(jìn)的一次性混勻解決方案，提供豐富的應(yīng)用案例數(shù)據(jù)和CFD(Computational Fluid Dynamics)數(shù)據(jù)，可以為ADC偶聯(lián)的工藝探索提供充足的數(shù)據(jù)支持以及案例參考。使得ADC藥品的工藝開發(fā)以及工藝放大更加便捷高效。
圖7：Data Extracted from the Technical Note Flexsafe® Pro Mixer Computational Fluid Dynamic Studies
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