測(cè)試背景
很多種類的材料(小分子藥物、高分子等)具有相對(duì)復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，使得其在結(jié)晶過程中容易形成多種晶型。不同的晶型具有不同的性質(zhì)，因此各晶型的含量及純度分析具有重要的應(yīng)用價(jià)值。在藥物研究中，通常會(huì)考慮嘗試獲得單一晶型的產(chǎn)品，或是準(zhǔn)確獲得各晶型的相對(duì)含量，并將其應(yīng)用于實(shí)際的醫(yī)療過程中。差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimetry，DSC)常用于產(chǎn)品的晶型分析，通常來說，通過不同的熔融行為(峰型曲線及熔點(diǎn))，可以對(duì)不同的晶型進(jìn)行定性，并參考獲得的熔融峰面積(熔融焓值)，對(duì)各晶型在樣品中的含量進(jìn)行計(jì)算。
圖1展示了一條典型的藥物分子測(cè)試曲線。卡馬西平是目前主流的抗癲癇藥物之一，晶型III是其主要存在晶型之一，通常在175~180℃區(qū)間內(nèi)熔融。
使用DSC對(duì)卡馬西平(晶型III)的樣品進(jìn)行測(cè)試。
使用常規(guī)分析速率(10℃/min)進(jìn)行升溫，可以看到樣品在175℃左右開始熔融。由于卡馬西平存在多晶型行為，在晶型III熔融后很快發(fā)生重結(jié)晶，轉(zhuǎn)化為了熱穩(wěn)定性更高的晶型。
繼續(xù)升溫，在DSC曲線上看到了更高溫晶型的熔融。當(dāng)測(cè)試結(jié)果為圖1所示曲線時(shí)，分析人員很難從曲線上直接判定高溫區(qū)間熔融峰的來源。
也就是說，高溫區(qū)的熔融峰可能來自于原始形態(tài)樣品中的高溫晶型部分，也可能來自于在加熱過程中低溫晶型的重結(jié)晶，亦或是兩者兼有。因此，在相對(duì)較慢的升溫速率下(10℃/min)，卡馬西平樣品必然會(huì)發(fā)生重結(jié)晶，導(dǎo)致根據(jù)該速率下的DSC測(cè)試結(jié)果分析這類潛在多晶型樣品的晶型信息時(shí)，得到的信息準(zhǔn)確程度難以保證。
圖1 卡馬西平(抗癲癇藥物)晶型III的DSC曲線，升溫速率10℃/min。在升溫過程中，晶型III首先熔融(對(duì)應(yīng)于175℃起始的熔融峰)，并在短時(shí)間內(nèi)重結(jié)晶為熱穩(wěn)定性更高的晶型(曲線上的放熱峰)。繼續(xù)升溫，高溫熔融晶型(晶型I)在193℃起始熔融。從峰型判斷，在196℃附近(峰值溫度)還存在其他晶型。
高速升溫DSC測(cè)試
圖2 DSC 8500(選配96位自動(dòng)進(jìn)樣器)
圖3 功率補(bǔ)償型小爐體示意圖
珀金埃爾默DSC 8500，作為功率補(bǔ)償型測(cè)試原理的雙爐體DSC儀器，具有極小尺寸的爐體(圖3)。通過對(duì)小爐體溫度的更精準(zhǔn)控制，可以實(shí)現(xiàn)高達(dá)750℃/min的線性升溫，顯著提高了熱效應(yīng)的檢測(cè)靈敏度(圖4)，適合于微小熱效應(yīng)檢測(cè)。
圖4 金屬銦的DSC測(cè)試熔融曲線，分別使用20℃/min(藍(lán))、50℃/min(紅)及100℃/min(綠)速率升溫。升溫速率更高時(shí)，熔融峰峰高增加，峰檢測(cè)的靈敏度增加。
基于珀金埃爾默小爐體DSC儀器對(duì)樣品的快速升溫測(cè)試，對(duì)于常規(guī)科研/工業(yè)生產(chǎn)中的毫克級(jí)樣品，DSC 8500可以實(shí)現(xiàn)目前世界上所有其他DSC設(shè)備預(yù)設(shè)高速加熱程序也無法實(shí)現(xiàn)的測(cè)試效果，包括：
1 樣品不需要通過預(yù)熔的方式重新成型，而是直接測(cè)試，從而保留了原始樣品中的晶型信息；
2 通過爐體對(duì)樣品的立體加熱(而非樣品坩堝底部加熱片對(duì)樣品的面加熱)，使得具有一定體積的樣品受熱更均勻，從而減小熱阻對(duì)測(cè)試曲線的影響；
3 通過對(duì)小爐體的三維溫度測(cè)量，能夠測(cè)得常規(guī)面測(cè)溫或者多對(duì)熱電偶測(cè)溫模式難以測(cè)得的、樣品在各個(gè)空間方向上與環(huán)境的熱量交換，從而顯著提高了量熱測(cè)試的準(zhǔn)確程度。
基于DSC 8500高速升溫的卡馬西平晶型測(cè)試
晶型的結(jié)晶/重結(jié)晶是動(dòng)力學(xué)控制的過程，樣品可結(jié)晶的時(shí)間對(duì)結(jié)晶效果有明顯影響?；诖?，如果通過快速升溫減少由低溫晶型熔融起始至高溫晶型熔融的時(shí)間間隔，就可以抑制低溫晶型熔融后的重結(jié)晶，從而獲得更準(zhǔn)確的樣品原始狀態(tài)的晶型信息。
使用DSC 8500在不同升溫速率下對(duì)卡馬西平樣品進(jìn)行測(cè)試，升溫速率由10℃/min逐漸提高至250℃/min(圖5)，可以看到高溫晶型的熔融峰面積(190~200℃間)與在低溫區(qū)間就熔融的晶型III(170~190℃)熔融面積比例隨升溫速率增加而降低，這意味著低溫晶型在加熱過程中熔融后，其重結(jié)晶行為被顯著抑制，在曲線上對(duì)應(yīng)于重結(jié)晶放熱峰比例的顯著減小。
在250℃/min的升溫曲線中，甚至沒有看到明顯的重結(jié)晶放熱峰。但是需要注意的是，由于熔融峰面積很大，曲線上重結(jié)晶峰(放熱)是可能被溫度區(qū)間非常接近的熔融峰(吸熱)所抵消的，因此僅根據(jù)DSC曲線上重結(jié)晶放熱過程的消失，是不足以判斷樣品沒有發(fā)生重結(jié)晶的。
圖5 卡馬西平樣品(晶型III)在不同加熱速率下的DSC曲線。樣品在190~200℃之間的高溫晶型熔融峰比例(與晶型III的低溫熔融峰面積比值)隨升溫速率提高而顯著減小，但即使使用250℃/min的加熱速率，仍能觀察到該熔融峰，無法準(zhǔn)確進(jìn)行晶型純度判斷。
繼續(xù)提高升溫速率，觀察高溫區(qū)的DSC曲線(圖6)。
在300℃/min的升溫速率下，如預(yù)期，看不到重結(jié)晶的放熱，但仍存在高溫晶型的熔融。
隨著升溫速率提高到400℃/min，高溫晶型熔融峰繼續(xù)顯著減小，但曲線上仍能觀察到熱流線的波動(dòng)，對(duì)高溫熔融峰消失的判定仍不足夠明確。
在500℃/min的升溫速率曲線中，該溫度區(qū)間曲線足夠平滑，可以判定該熔融過程完全消失。
這個(gè)結(jié)果表明，該卡馬西平原始樣品中并不真實(shí)存在高溫晶型，在慢速升溫速率(如10℃/min)對(duì)應(yīng)DSC曲線上觀察到的高溫區(qū)間熔融峰完全來自于低溫晶型熔融后的重結(jié)晶。對(duì)于該樣品，只有使用500℃/min及以上的臨界升溫速率，才能真正意義上完全抑制重結(jié)晶，以得到真實(shí)可靠的晶型分析結(jié)果。
圖6 使用更高升溫速率測(cè)試下，高溫晶型熔融區(qū)間的DSC曲線。升溫速率達(dá)到500℃/min時(shí)，在該溫度區(qū)間內(nèi)DSC曲線上沒有明顯的熔融行為對(duì)應(yīng)，說明在該升溫速率下，低溫晶型III的重結(jié)晶被完全抑制，原始樣品中不存在高溫晶型，因此可以認(rèn)定在DSC層面上，該樣品是對(duì)應(yīng)晶型III的純品。
小結(jié)
基于DSC 8500小爐體設(shè)計(jì)的快速、均勻加熱及3D量熱功能，通過不同升溫速率下的DSC曲線研究了某卡馬西平樣品的晶型特征，并最終在500℃/min的升溫速率下完全消除了重結(jié)晶對(duì)曲線的干擾，從而最終確認(rèn)該原始樣品中并不真實(shí)包含高溫區(qū)間熔融的晶型，其低溫晶型(晶型III)的純度是可以保證的。
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