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科研試劑廠家-齊一生物

80、90 那一代，很多人都是喝著哈藥集團(tuán)的各種補(bǔ)充鈣、鐵、鋅的口服液長(zhǎng)大的。這些金屬元素對(duì)人體的重要性想必不需要我們?cè)購(gòu)?qiáng)調(diào)。

然而，這些金屬離子到底是如何被人體吸收的，恐怕大部分人都不知道。實(shí)際上，在人體內(nèi)的細(xì)胞上有專(zhuān)門(mén)供各種離子進(jìn)入的通道。所以小朋友喝那些口服液是有一定作用的。

離子通過(guò)細(xì)胞膜上的離子通道進(jìn)入細(xì)胞

但是，對(duì)于有一部分人而言，他們體內(nèi)細(xì)胞留給各種離子進(jìn)出細(xì)胞的「那扇門(mén)」被上帝關(guān)掉了。于是，貧血、囊性纖維化和心律失常，以及神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、內(nèi)分泌和腎臟疾病隨之而來(lái)。這部分人無(wú)論怎么補(bǔ)，都收效甚微。更揪心的是，這個(gè)原因?qū)е碌募膊『芏喽际菬o(wú)法治愈的（1）。運(yùn)輸金屬離子的通道關(guān)閉，是其中的一部分。

由于蛋白功能喪失，離子通道被關(guān)閉，離子不能進(jìn)入

來(lái)自美國(guó)伊利諾伊大學(xué)香檳分校、哈佛大學(xué)和東北大學(xué)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，成功地給那些患者打開(kāi)了「一扇窗」。他們發(fā)現(xiàn)日本科學(xué)家之前從寶島中國(guó)臺(tái)灣扁柏（Chamaecyparis taiwanensis）中提取的一種叫做扁柏酚（Hinokitiol）的小分子物質(zhì)，可以把細(xì)胞外的金屬離子運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)。這種小分子可以幫助相關(guān)鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺失的人體細(xì)胞或動(dòng)物模型維持正常的鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)。這一小分子物質(zhì)有望被用于多種由于細(xì)胞表面蛋白質(zhì)缺失造成的疾病。這一成果發(fā)表在本周五的《科學(xué)》雜志上（2）。文章的*作者是伊利諾伊大學(xué)的 Anthony Grillo，他的導(dǎo)師是 Martin Burke 教授。

Martin Burke 教授

「如果一個(gè)人生病是由于蛋白質(zhì)功能過(guò)盛，在許多情況下我們可以進(jìn)行治療，」Burke 教授所說(shuō)?！傅侨绻粋€(gè)人生病是因?yàn)槟承┚哂兄匾δ艿牡鞍踪|(zhì)的缺失，那么我們很難有效應(yīng)對(duì)，只能緩解癥狀，因此扁柏酚這類(lèi)蛋白替代物具有廣闊的前景（3）?！乖?Burke 教授看來(lái)扁柏酚很可能會(huì)幫助到許多相關(guān)病人。那么 Burke 教授的團(tuán)隊(duì)是如何找到如此神奇的離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白替代物呢？

研究人員手中拿著扁柏酚分子模型

Burke 教授長(zhǎng)期致力于尋找恢復(fù)蛋白質(zhì)缺失所造成的功能障礙的方法。在研究鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的時(shí)候。Burke 教授設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的功能互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)。實(shí)際上想法并不復(fù)雜。如果給那些「門(mén)」被關(guān)上的細(xì)胞的培養(yǎng)液里加一種物質(zhì)，這些細(xì)胞就可以茁壯生長(zhǎng)了，就說(shuō)明是找到想要的物質(zhì)了。否則，就是沒(méi)有找到。

于是，Burke 教授團(tuán)隊(duì)拿來(lái)了由一個(gè)細(xì)胞組成的酵母菌做實(shí)驗(yàn)，然后把酵母菌細(xì)胞上放鐵離子進(jìn)去的「門(mén)」統(tǒng)統(tǒng)關(guān)掉。為了提高實(shí)驗(yàn)效率，Burke 教授團(tuán)隊(duì)利用之前建立的方法，分析他們自己的分子庫(kù)里，是不是有哪些物質(zhì)可以與鐵離子結(jié)合。然后他們?cè)僦鹨话堰@些物質(zhì)加入到酵母菌的培養(yǎng)液里。zui終他們發(fā)現(xiàn)從中國(guó)臺(tái)灣扁柏中提取的扁柏酚可以顯著促進(jìn)酵母菌的生長(zhǎng)。

既然扁柏酚能從眾多候選物質(zhì)中脫穎而出，它肯定是有自己的特點(diǎn)。研究人員又利用 X 射線給扁柏酚鐵離子復(fù)合物照了個(gè)相。他們發(fā)現(xiàn)，作為一種金屬螯合劑，三個(gè)扁柏酚分子會(huì)將一個(gè)鐵離子包起來(lái)，形成一種「三個(gè)臭皮匠圍著諸葛亮」的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。這一圍不要緊，由于扁柏酚跟細(xì)胞膜關(guān)系特別好，細(xì)胞膜見(jiàn)到扁柏酚就會(huì)放行，這樣根本就不需要通過(guò)「那扇門(mén)」，鐵離子就可以在三個(gè)扁柏酚的掩護(hù)下，穿墻而過(guò)。

三個(gè)扁柏酚分子會(huì)將一個(gè)鐵離子包起來(lái)，形成一種「三個(gè)臭皮匠圍著諸葛亮」的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。在扁柏酚包裹下，鐵離子順利穿過(guò)細(xì)胞膜

這個(gè)發(fā)現(xiàn)確實(shí)是厲害了。我們一直說(shuō)蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的體現(xiàn)，蛋白質(zhì)意外掛了，一般很難挽救，這也是為什么抑癌蛋白 P53 失活突變讓科學(xué)家很棘手的原因，這也是為什么基因治療備受期待的原因。蛋白質(zhì)壞了，真的很難換。這三所大學(xué)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)居然發(fā)現(xiàn)了可以替代蛋白質(zhì)功能的小分子，確實(shí)厲害。而他們自己也把這個(gè)物質(zhì)比作「分子義肢」。

事情到這兒還沒(méi)完，畢竟單細(xì)胞酵母菌和動(dòng)物相比實(shí)在是過(guò)于低級(jí)，雖然它們會(huì)發(fā)饅頭。于是研究團(tuán)隊(duì)就在模式哺乳動(dòng)物腸道模型中展開(kāi)了類(lèi)似的研究。證實(shí)，扁柏酚可以恢復(fù)細(xì)胞對(duì)鐵離子的吸收。

服用扁柏酚的貧血小鼠現(xiàn)在可以吸收胡蘿卜里的鐵了

現(xiàn)在還有個(gè)問(wèn)題是，扁柏酚會(huì)不會(huì)不停的把細(xì)胞外的鐵運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。由于正常的細(xì)胞都是有自身調(diào)節(jié)功能的，zui后能做到細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的鐵離子平衡。但是扁柏酚是外來(lái)的和尚，它懂這個(gè)規(guī)矩么，它會(huì)不會(huì)把整個(gè)細(xì)胞塞滿鐵？

后來(lái)研究人員在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，扁柏酚確實(shí)挺懂規(guī)矩的。如果細(xì)胞內(nèi)鐵離子少了，它們就往里搬；一旦夠了，就不搬了。而且，如果細(xì)胞內(nèi)鐵離子太多了，它們還會(huì)往外搬。也就是說(shuō)，扁柏酚搬運(yùn)鐵離子*是根據(jù)鐵離子濃度梯度來(lái)的。這就很神奇了。為什么這樣呢？不知道。我們權(quán)當(dāng)上帝在關(guān)上一扇門(mén)的同時(shí)會(huì)打開(kāi)一扇窗吧。

杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng) Nancy Andrews 在接受《科學(xué)》雜志采訪時(shí)，給予這項(xiàng)研究超高的評(píng)價(jià)，他說(shuō)，「這事兒擱在以前我是很難相信的，現(xiàn)在看起來(lái)，你想讓它干嘛，它就干嘛?！巩?dāng)然，Andrews 也坦言，扁柏酚要進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)階段還是有很長(zhǎng)的路要走，我們要盡量減少它給人體帶來(lái)的副作用。

Burke 教授團(tuán)隊(duì)也考慮到這個(gè)問(wèn)題，他們?cè)谙鄳?yīng)蛋白功能缺失的小鼠模型中做了毒性研究。用口服灌胃的方式給予模式小鼠單劑量的鐵以及 1.5mg/kg 的扁柏酚。高劑量扁柏酚在小鼠實(shí)驗(yàn)中慢性口服兩年無(wú)毒性反應(yīng)。與未給予扁柏酚的小鼠或大鼠相比，給藥組的鐵離子吸收增加了兩倍。此外，他們還在斑馬魚(yú)模型中證明，扁柏酚可以讓轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有缺陷的斑馬魚(yú)生產(chǎn)有功能的血紅蛋白（4）?？磥?lái)扁柏酚確實(shí)起了作用。