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【新聞事件】：FDA發(fā)布公告質(zhì)疑BioMarin杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥藥物drisapersen的療效和安全性。公告說(shuō)這個(gè)藥物即使在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥這樣致命且無(wú)藥可治的疾病也有太大毒性，包括血小板下降和嚴(yán)重腎損傷，而其療效則沒(méi)有可靠證據(jù)。受此消息影響B(tài)ioMarin股票下滑5%，而其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Sarepta則股票上揚(yáng)28%。FDA外部專家組將在下周二討論drisapersen的利弊，F(xiàn)DA將于12月27日做出zui后決定。
【藥源解析】：杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）是一種比較罕見(jiàn)的遺傳疾病，由于肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因變異所致。大概每3600個(gè)男孩會(huì)有一例這種疾病。女孩雖然可以有這個(gè)基因變異但不會(huì)有疾病癥狀。這個(gè)病目前沒(méi)有任何有效藥物，患者多在30歲之前死亡。Drisapersen是一反譯RNA，可以跳過(guò)外顯子51表達(dá)，所以可以幫助患者合成一些有部分功能的肌營(yíng)養(yǎng)蛋白。Prosensa曾經(jīng)和葛蘭素共同開(kāi)發(fā)這個(gè)產(chǎn)品，在一個(gè)二期臨床顯示一定療效后在一個(gè)186人（因?yàn)槭呛币?jiàn)病這個(gè)數(shù)字對(duì)DMD是很大的臨床試驗(yàn)）參與的三期臨床失敗，葛蘭素退出，drisapersen則以8.4億美元被轉(zhuǎn)賣到BioMarin。
BioMarin的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Sarepta 同類藥物eteplirsen的審批申請(qǐng)已于今年8月被FDA受理，PDUFA 日期是2016年2月26日。這兩個(gè)藥物都獲得FDA優(yōu)先審批資格。今天公布的drisapersen腎毒性（61%用藥者有腎毒性反應(yīng)）令eteplirsen前景看好，但根據(jù)已有數(shù)據(jù)看這兩個(gè)藥物差別不大。Sarepta的臨床試驗(yàn)也只有12人，而且沒(méi)有新的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，只是延長(zhǎng)了原試驗(yàn)時(shí)間才積累足夠信息申請(qǐng)上市。zui重要的是二者都沒(méi)有顯著改善靶點(diǎn)的機(jī)理生物標(biāo)記（肌營(yíng)養(yǎng)蛋白）水平，這令看到的療效信號(hào)大打折扣。臨床試驗(yàn)假陽(yáng)性信號(hào)很多，尤其是信號(hào)較弱而人群較小的時(shí)候。這種情況下其它輔助證據(jù)如生物標(biāo)記變化就顯得十分重要。
任何新藥上市都要平衡風(fēng)險(xiǎn)和收益，這包括不上市的風(fēng)險(xiǎn)。因此FDA通常對(duì)無(wú)任何療法的嚴(yán)重致命疾病藥物上市申請(qǐng)會(huì)適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)殡m然藥物療效沒(méi)有達(dá)到大眾疾病藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)闆](méi)有任何治療手段這些患者注定是死亡所以值得冒險(xiǎn)。翻譯成大白話就是死馬當(dāng)活馬醫(yī)。另外下周外部專家組的討論會(huì)將包括兩個(gè)小時(shí)病人家屬陳述時(shí)間，而絕大多數(shù)家屬都支持先上市哪怕只有一線希望的藥物，這也可能影響專家組和FDA的決定。所以雖然今天FDA的公告用詞嚴(yán)厲，但drisapersen并非沒(méi)有任何生路。即使專家組給出負(fù)面意見(jiàn)也不等于FDA采納專家組意見(jiàn)，現(xiàn)在FDA評(píng)審成功率高達(dá)96%。
BioMarin曾經(jīng)以6750萬(wàn)美元將**張優(yōu)先評(píng)審券賣給賽諾菲。如果drisapersen上市他們將再獲一張優(yōu)先評(píng)審券，而現(xiàn)在這個(gè)評(píng)審券的價(jià)格已經(jīng)在3-4億美元。這兩個(gè)藥物的競(jìng)爭(zhēng)也顯示在某些領(lǐng)域me-better策略還有一定機(jī)會(huì)。如果有更有效的同類藥物能顯著提高肌營(yíng)養(yǎng)蛋白水平則可能*，當(dāng)然也可能外顯子51跳躍本身就是一個(gè)錯(cuò)誤機(jī)理。這兩個(gè)藥如果都被FDA槍斃對(duì)DMD病人和家屬將是嚴(yán)重打擊，所以希望專家組至少能在其中一個(gè)找到足夠的上市依據(jù)。