“現(xiàn)在我們正根據(jù)專家意見對新版GMP進(jìn)行修改，近期對專家修訂稿將掛網(wǎng)征求意見，在進(jìn)一步修訂后，爭取年內(nèi)發(fā)布。新版GMP從發(fā)布到實(shí)施會給企業(yè)留相當(dāng)長的過渡期。”日前，在上海世界原料會中國展的論壇上，國家食品*（SFDA）有關(guān)負(fù)責(zé)人說。盡管距離新版GMP的發(fā)布、執(zhí)行還有較長一段時間，但與98版GMP更多的強(qiáng)調(diào)硬件設(shè)施不同，新版GMP大大提高了軟件標(biāo)準(zhǔn)，這對生產(chǎn)企業(yè)來說無異于劍指軟肋。業(yè)內(nèi)人士這樣形容硬件與軟件的差別：硬件看得見摸得著，軟件看得見摸不著。
新版GMP揭開面紗
從今年5月上旬開始，中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會、中國醫(yī)藥工程設(shè)備協(xié)會、中國中藥協(xié)會等協(xié)會的專家們對新版GMP提出了廣泛的建議。新版GMP采用基本要求加附錄的框架。據(jù)中國醫(yī)藥工程設(shè)備協(xié)會秘書長顧維軍介紹，新版GMP的附錄針對具體藥品的類型和技術(shù)管理進(jìn)行特殊要求，且可分步增加，以適應(yīng)監(jiān)管所需；并可根據(jù)發(fā)展和監(jiān)管的需求，隨時補(bǔ)充或增訂新的附錄。記者看到，新版GMP涉及基本要求以及無菌藥品、中藥制劑、原料藥、生物制品和血液制品五個附錄。原98版GMP中的非無菌藥品附錄要求合并到基本要求中。98版GMP中的中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體等附錄繼續(xù)使用，暫不修訂，與新版GMP不適應(yīng)的則依從新版。如此下來，供企業(yè)執(zhí)行的藥品GMP將有1個基本要求、5個新附錄和3個舊附錄。其中，基本要求、無菌藥品附錄是本次修訂工作的重中之重，血液制品附錄是本次修訂中新增加的附錄。
新版GMP在修訂中參照并借鑒了歐盟GMP基本要求和WHO的相關(guān)要求，對主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄等）分門別類具體提出了編寫的要求；對批生產(chǎn)和批包裝記錄的復(fù)制、發(fā)放提出了具體要求，大大增加了違規(guī)記錄、不規(guī)范記錄的操作難度。在修訂新版GMP的基本要求和5個附錄時都參考了GMP標(biāo)準(zhǔn)，增加了諸如質(zhì)量風(fēng)險管理、供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn)、變更控制、偏差處理等章節(jié)，以強(qiáng)化國內(nèi)企業(yè)對于相關(guān)環(huán)節(jié)的控制和管理。值得注意的是，新版GMP引入或明確了一些概念，這些概念有的已經(jīng)在生產(chǎn)企業(yè)得到推行，有的正在我國一些省份試行。比如產(chǎn)品放行負(fù)責(zé)人、設(shè)計確認(rèn)、變更控制等。
SFDA有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，93版GMP存在著內(nèi)容原則化、條款化，指導(dǎo)性和可操作性不足，企業(yè)對軟件標(biāo)準(zhǔn)重視不夠，個別標(biāo)準(zhǔn)與政策的關(guān)聯(lián)性存在差異等問題，新版GMP將有針對性地解決這些問題。“目前，我國制藥行業(yè)產(chǎn)能過剩，片劑、膠囊、水針的設(shè)備利用率分別是45%、40%、50%，粉針制劑的利用率只有27%。全行業(yè)存在重認(rèn)證、輕管理的現(xiàn)象，這必須扭轉(zhuǎn)。”
一切為了藥品安全
*，98版GMP認(rèn)證是按照子行業(yè)對大眾生命健康的安全程度來排定認(rèn)證時間，行認(rèn)證的行業(yè)有血液制品、粉針劑、大容量注射劑等。而新版GMP在提升軟件標(biāo)準(zhǔn)方面，涉及zui多的也是這些行業(yè)。
顧維軍表示，新版GMPzui大的變化將來自于無菌產(chǎn)品領(lǐng)域，非無菌產(chǎn)品變化不大。新版GMP調(diào)整了無菌制劑的潔凈要求，增加了在線監(jiān)測要求，細(xì)化了培養(yǎng)基要求；凈化級別采用歐盟的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)行A、B、C、D四級標(biāo)準(zhǔn)。*相當(dāng)于原來的動態(tài)百級；B級相當(dāng)于原來的靜態(tài)百級，有動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)；C級相當(dāng)于原來的萬級，也有動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)；D級相當(dāng)于原來的十萬級。在這四級凈化標(biāo)準(zhǔn)下，非zui終滅菌的暴露工序需在B級背景下的*區(qū)生產(chǎn)，壓蓋必須在B級背景下的*區(qū)生產(chǎn)，如果產(chǎn)生脫屑，應(yīng)單獨(dú)隔離。同時，無菌原料藥需要無菌操作的部分也被納入無菌藥品管理，粉碎、過篩、混合、包裝需要在B級背景下的*區(qū)生產(chǎn)，有無菌要求的中藥制劑zui后的精制工序至少應(yīng)在C級潔凈區(qū)完成。
“目前我國執(zhí)行的潔凈要求跟WHO標(biāo)準(zhǔn)和歐盟分級設(shè)定存在差異，大部分大容量注射劑企業(yè)和部分凍干粉針企業(yè)需要進(jìn)行改造。初步統(tǒng)計，全國有70%的大容量注射劑車間要進(jìn)行改造，凍干粉針制劑車間只有不到10家使用PE材料，其他的材料都不耐高溫，凍干技術(shù)上存在缺陷，達(dá)不到新版GMP的要求。”
對此，SFDA有關(guān)人員表示，從近年來發(fā)生的幾起藥害事件可以看出，不少注射液生產(chǎn)企業(yè)存在著改變生產(chǎn)工藝和參數(shù)，用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料的現(xiàn)象。因此，提高軟件標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)時時、全程跟蹤監(jiān)測是提高產(chǎn)品安全系數(shù)的保證。
一直以來，在新版GMP修訂過程中就存在兩種不同的聲音：管理部門反復(fù)強(qiáng)調(diào)“不折騰，平穩(wěn)過渡”；生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)為新版GMP要求太高，會有相當(dāng)一批中小企業(yè)面臨淘汰。
制藥企業(yè)面臨大考
目前，企業(yè)對新版GMP執(zhí)行心存忐忑緣于兩方面：一是投入產(chǎn)出比；二是技術(shù)設(shè)備能否滿足要求。據(jù)測算，如果單獨(dú)改造空氣凈化系統(tǒng)，企業(yè)需要投入100萬元左右，全國總計投入2.98億元。國產(chǎn)凍干粉針機(jī)價格在2000萬~3000萬元之間，zui低也得1000萬元以上。僅更換該設(shè)備一項(xiàng)，預(yù)計全國的投入為60億~90億元。與此同時，有關(guān)專家提醒，我國從1998年開始進(jìn)行GMP認(rèn)證、2004年*次在全國強(qiáng)制性推行GMP以來，全國在GMP認(rèn)證方面的總投資已達(dá)1500億元，其中40%為銀行貸款。據(jù)調(diào)查，到目前為止，仍有近400億元資金為壞賬，而金融危機(jī)對于實(shí)體經(jīng)濟(jì)的影響就在于資金鏈的斷裂導(dǎo)致企業(yè)陷入泥潭。
哈藥總廠是大的粉針劑生產(chǎn)企業(yè)，該廠副廠長馬杰認(rèn)為，執(zhí)行新版GMP的難點(diǎn)是生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)測，其中人員培訓(xùn)是個大問題。根據(jù)新版GMP對質(zhì)量放行人的要求，國有企業(yè)現(xiàn)有的三級質(zhì)量管理體系必須與接軌，變成二級質(zhì)量管理體系。體系改變后，質(zhì)量管理人員的配備要求大幅提高。
河南輔仁藥業(yè)有限公司總孟強(qiáng)表示，新版GMP有關(guān)凈化分級變化比較大。對于許多工廠來說，原廠建完了，再進(jìn)行改造，空間不夠。按照新標(biāo)準(zhǔn)，B級要改成*，鋁蓋也要進(jìn)入無菌區(qū)，而現(xiàn)有工廠廠房的高度多為2.6米，如果做層流，空間和噪音散熱問題都難以解決。
北京協(xié)和藥廠的代表段平對于這一點(diǎn)也感受頗深。他說，協(xié)和藥廠擁有無菌制劑，按照98版GMP的規(guī)定，凈化環(huán)境只需為C級。為了保證藥品質(zhì)量，企業(yè)在C級凈化環(huán)境下又主動加了評估百級，但這離新版GMP的要求仍有較大距離。如果按照新版GMP的要求，這一凈化級別必須由C級改造成B級下的*。相對于凈化級別的要求，對凈化環(huán)境進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測更是對企業(yè)的一大考驗(yàn)。據(jù)他介紹，目前，企業(yè)已普遍實(shí)施靜態(tài)監(jiān)測；實(shí)施動態(tài)監(jiān)測，則意味著必須進(jìn)行在線監(jiān)測，而國內(nèi)的設(shè)備還無法滿足在線監(jiān)測的要求，企業(yè)必須購買國外設(shè)備，投資將相當(dāng)巨大。
石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)副總閔龍鋼對此深有體會。他介紹，該廠的一個口服制劑車間有一部分通過了歐盟認(rèn)證，投資很大，運(yùn)行成本更高，但效率卻降低了5~10倍，固定成本增加了2~3倍，“*按照標(biāo)準(zhǔn)來做，非藥生產(chǎn)企業(yè)根本無法承受，投入產(chǎn)出比太低。”
原國家*安監(jiān)司司長、中國非處方藥物協(xié)會常務(wù)副會長白慧良認(rèn)為，通過機(jī)制來引導(dǎo)企業(yè)逐步執(zhí)行新版GMP認(rèn)證不失為一條可行的路徑。
事實(shí)上，SFDA對新版GMP修訂和發(fā)布也非常謹(jǐn)慎，多位官員在不同場合一再表示“不折騰”的觀點(diǎn)。其中，安檢司有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，新版GMP專家修訂稿完成后，還要進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評估，目前反對和支持的聲音都比較激烈，但是企業(yè)必須看到，這是企業(yè)轉(zhuǎn)變經(jīng)營方式，重新進(jìn)行戰(zhàn)略定位的契機(jī)。中國制藥必須走出低水平重復(fù)、同質(zhì)化嚴(yán)重、價格惡性競爭的怪圈。“我們一定會給企業(yè)相當(dāng)長的過渡期，分階段、分步驟地執(zhí)行。一般來說，企業(yè)技改需要3~5年，實(shí)施法規(guī)要6個月到兩年的時間。在此我也提醒企業(yè)，在1998年的認(rèn)證中，企業(yè)已經(jīng)嘗到了不理性沖動投資帶來的惡果。在新一輪認(rèn)證中，企業(yè)應(yīng)充分做好市場調(diào)研，慎重投資。我們鼓勵企業(yè)兼并重組，調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。”該負(fù)責(zé)人表示。
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