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流化床制粒也稱一步制粒法，是將基本濕式制粒的混和、制粒、干躁3 個(gè)流程在封閉玻璃容器內(nèi)一次進(jìn)行的方式 。1959 年，英國(guó)堪薩斯州的Wurster 博士研究生明確提出流化床制粒技術(shù)性，接著該技術(shù)性快速發(fā)展趨勢(shì)，并普遍適用于制藥業(yè)、食品類及化工廠工業(yè)生產(chǎn)。在我國(guó)于上世紀(jì)80 時(shí)代陸續(xù)從Aeromatec 企業(yè)、法國(guó)Glaft 企業(yè)、日本友情株式引入流化床制粒機(jī)器設(shè)備。近些年，因?yàn)獒t(yī)療行業(yè)遭遇的GMP 驗(yàn)證，流化床在中國(guó)制藥廠已獲得廣泛運(yùn)用。我企業(yè)將從流化床制粒的機(jī)理和優(yōu)勢(shì)、流化床種類的挑選、流化床制粒全過程中機(jī)器設(shè)備主要參數(shù)、加工工藝主要參數(shù)、藥方主要參數(shù)對(duì)制粒的危害等領(lǐng)域開展具體描述。

1 流化床制?；驹?/p>

在流化床制粒機(jī)中，空氣壓縮和粘合劑水溶液按一定占比由噴頭做霧化并噴至流化床層上正處在流化情況的物料粉末狀上。液體使觸碰到的粉末狀濕潤(rùn)并聚結(jié)器在其四周產(chǎn)生顆粒核，與此同時(shí)再由再次噴到的液體落在顆粒核表層上造成黏合鐵路橋功效，使顆粒核與顆粒核中間、顆粒核與物體中間彼此融合，慢慢產(chǎn)生很大的顆粒物。干躁后，粉末狀間的液態(tài)橋變?yōu)楣虘B(tài)橋，即得外觀設(shè)計(jì)有光澤的多孔結(jié)構(gòu)顆粒物。因流化床制粒整個(gè)過程不會(huì)受到外力的作用，僅受床內(nèi)氣旋危害，故制取的顆粒硬度小，顆粒抗壓強(qiáng)度低，但顆粒狀的粒徑勻稱，流通性、縮小成型性好。

2 流化床種類挑選

流化床制粒機(jī)器設(shè)備有壓縮空氣系統(tǒng)軟件、加溫系統(tǒng)軟件、噴霧系統(tǒng)及自動(dòng)控制系統(tǒng)等構(gòu)成。關(guān)鍵構(gòu)造由器皿、氣體分離板、噴頭、濾袋、氣體進(jìn)出口貿(mào)易、物料排出入口等構(gòu)成。按其噴霧方法的差異分成3 類：頂噴流化床、旋轉(zhuǎn)切噴流化床、底噴流化床。流化床制粒一般挑選頂噴流化床。近些年，為了更好地充分發(fā)揮流化床制粒的優(yōu)點(diǎn)，亦產(chǎn)生了一系列以流化床為孕媽的智能復(fù)合性制粒機(jī)器設(shè)備。如我企業(yè)新發(fā)布的多用途流化床、拌和流化制粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)流化制粒機(jī)、拌和旋轉(zhuǎn)流化制粒機(jī)等。現(xiàn)大家僅就流化床制粒開展討論。

3 流化床制粒的優(yōu)勢(shì)

雖然流化床制粒遭受許多要素危害，但與別的制粒方法對(duì)比，該技術(shù)性仍具備許多優(yōu)勢(shì)。

a ．物料的干混、濕混、拌和、顆粒物成形、干躁都是在同一臺(tái)流化床機(jī)器設(shè)備內(nèi)進(jìn)行，降低了大批量的使用階段，節(jié)省了制造時(shí)間。

b ．使生產(chǎn)制造在密閉自然環(huán)境中開展，不僅可避免外部對(duì)藥品的環(huán)境污染，并且可降低使用工作人員同具備刺激或毒副作用藥品和輔材觸碰的機(jī)遇，更合乎GMP 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

c ．制取的顆粒物粒度分布勻稱、流通性、縮小成型性好。

d ．可讓在成分中成分極低的藥品在制取的顆粒物中遍布更勻稱。

除此之外，流化床還能制取雙層和多組分的多功能性顆粒，對(duì)大家展現(xiàn)出風(fēng)采。

4 流化床制粒的影響因素

流化床制粒是一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的全過程，遭受許多要素的危害，可概括為機(jī)器設(shè)備要素、加工工藝要素、藥方要素等。機(jī)器設(shè)備要素與制粒機(jī)的結(jié)構(gòu)相關(guān)，加工工藝要素與具體的使用標(biāo)準(zhǔn)息息相關(guān)，藥方要素則與制粒原材料和粘合劑的類別與含量相關(guān)。

4.1 機(jī)器設(shè)備要素

在流化床制粒機(jī)中，氣體分離板及器皿均對(duì)顆粒的活動(dòng)造成危害。在其中器皿的材質(zhì)和樣子對(duì)顆粒健身運(yùn)動(dòng)的危害更高。不僅要確保物料粉末狀能做到不錯(cuò)的流化情況，也需要使物料不與器皿的器壁產(chǎn)生黏附，不然制粒全過程中會(huì)形成很多超細(xì)粉。如今器皿的原料有多種多樣，關(guān)鍵為碳含量低的不銹鋼板（sus304），樣子基本上為下窄上寬的圓柱形或錐體，絕大多數(shù)流化床的廠家都對(duì)筒節(jié)采用了打磨解決。在制粒全過程中，氣體分離板上面置放1 一2 層（180目上下）的不銹鋼過濾網(wǎng)，不僅具有安裝物料的功效，在一定水平上也減少了氣體分離板對(duì)顆粒健身運(yùn)動(dòng)的危害。乃至有初期的國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)氣體分離板對(duì)顆粒健身運(yùn)動(dòng)基本上沒有危害。

應(yīng)用頂噴流化床時(shí)，噴頭的部位會(huì)直接影響噴霧器勻稱性和物料的濕潤(rùn)水平，為使粒度遍布盡量窄，應(yīng)盡可能調(diào)節(jié)噴霧器總面積與濕床面積一樣大。假如部位太高，液體從噴頭抵達(dá)物料的間距較長(zhǎng)，提升了高效液相物質(zhì)的蒸發(fā)，導(dǎo)致物料不可以濕潤(rùn)，使顆粒物中超細(xì)粉增加，展現(xiàn)噴霧干燥機(jī)狀況。噴頭部位太低，粘合劑做霧化后無法與物料充足觸碰，所得的顆粒物粒度分布不勻稱，并且噴頭外緣非常容易發(fā)生噴涌阻礙。應(yīng)用旋轉(zhuǎn)切噴流化床制粒時(shí)，切換閥的構(gòu)建對(duì)制粒也會(huì)造成較大危害。海外報(bào)導(dǎo)曾較為了2 種不一樣樣子離心葉輪的切換閥對(duì)制粒的危害，在同樣的標(biāo)準(zhǔn)下，對(duì)照品切換閥造成 許多濕物料黏附在器內(nèi)壁，而另一種切換閥則不存在狀況。除此之外，噴槍的種類（單氣旋、雙氣旋、快速水泵飛輪和髙壓無氣噴頭等）、濾袋材料對(duì)顆粒物品質(zhì)也是有一定危害。

4.2加工工藝要素

4.2.1 進(jìn)口溫度

進(jìn)口溫度要調(diào)節(jié)在合理范疇。制粒時(shí)若粘合劑的溶酶為水，依據(jù)物料特性和需要顆粒物尺寸，進(jìn)溫度一般設(shè)置在25 一55 ℃ 范疇內(nèi)，有研究證實(shí)：同樣物料，當(dāng)進(jìn)口溫度由25 ℃ 升到55 ℃ 時(shí)，所得的顆粒物粒度由450 um 降至240 um。若粘合劑的溶酶為有機(jī)溶液如酒精等，進(jìn)口溫度應(yīng)略低，一般在25 一40 ℃ 范疇內(nèi)。溫度過低，有機(jī)溶劑不可以立即揮去進(jìn)而粉末狀過多濕潤(rùn)，一部分物料粉末狀會(huì)黏附在器內(nèi)壁不可以流化，非常容易導(dǎo)致顆粒間黏連而起團(tuán)。溫度過高，進(jìn)氣口溫度過高，可造成 黏合液細(xì)顆粒物被太早干躁而無法合理制粒，還有可能造成一些溫度比較敏感型物料特性的轉(zhuǎn)變。干躁時(shí)，進(jìn)口溫度一般設(shè)成60 ℃ 上下。溫度過高，顆粒物表層的溶酶過快揮發(fā)，阻攔里層溶酶向擴(kuò)散，結(jié)果會(huì)形成很多外干內(nèi)濕的顆粒物。溫度過低，干躁時(shí)間太長(zhǎng)，會(huì)造成許多超細(xì)粉。

4.2.2 流化排風(fēng)量

流化排風(fēng)量就是指進(jìn)到器皿的氣量，應(yīng)處在一個(gè)使物料呈理想化流化情況的值。錨噴制粒時(shí)，若排風(fēng)量適合，物料處在非常好的流化情況，熱交換器處在平衡狀態(tài)，有益于制粒。風(fēng)過多，粘合劑水份蒸發(fā)過快，粘結(jié)力變?nèi)酰c此同時(shí)粘合劑細(xì)顆粒物也無法與物料充足觸碰，使顆粒物粒度分析寬，超細(xì)粉多，排風(fēng)量過低時(shí)，粘合劑中的溶酶不可以立即揮去，物料超細(xì)粉中間太過黏連，若不立即增加排風(fēng)量，會(huì)發(fā)生粒度非常大的大顆粒物，從而產(chǎn)生一個(gè)大低回聲區(qū)，導(dǎo)致塌床，在工業(yè)制造中這也是很嚴(yán)重的安全事故。在制粒全過程中，濾袋上有時(shí)候會(huì)吸咐許多物料的粉末狀，導(dǎo)致具體流化排風(fēng)量的減少，盡可能提升流化排風(fēng)量。

4.2.3 做霧化氣體工作壓力

做霧化空氣的作用是使粘合劑水溶液產(chǎn)生細(xì)顆粒物，細(xì)顆粒物的粒度和制取顆粒物的粒度有立即關(guān)聯(lián)，相關(guān)專家覺得做霧化氣體工作壓力越大，所得的細(xì)顆粒物的粒度越小、越勻稱，制取顆粒物的粒度就越小。噴霧器工作壓力過低時(shí)，一方面，做霧化液體擴(kuò)大，另一方面，做霧化液體噴霧器錐度減少，濕潤(rùn)粉狀的范疇變小，導(dǎo)致做霧化液體遍布不均勻，非常容易在部分區(qū)域內(nèi)造成大的濕塊。因物料的流化情況會(huì)遭受流化氣體和做霧化氣體的多重功效，因此做霧化氣體的工作壓力尺寸對(duì)物料的流化情況亦有很大危害，當(dāng)擴(kuò)大做霧化氣體工作壓力時(shí)，物料的流化情況會(huì)變?nèi)?，?yīng)擴(kuò)大流化排風(fēng)量；相反則反過來，實(shí)際操作中應(yīng)結(jié)合考慮到。

4.2.4 粘合劑的流動(dòng)速度

粘合劑的流動(dòng)速度與進(jìn)口氣體的溫度決策著制粒機(jī)身的環(huán)境濕度，進(jìn)口溫度不會(huì)改變的情形下，擴(kuò)大粘合劑的流動(dòng)速度，粘合劑的細(xì)顆粒物粒度和制粒機(jī)身的環(huán)境濕度均擴(kuò)大，濕顆粒物無法立即干躁聚結(jié)器結(jié)團(tuán)，易導(dǎo)致塌床。一樣的標(biāo)準(zhǔn)下，粘合劑的水流量過低時(shí)，顆粒物粒度較小，超細(xì)粉較多，不僅實(shí)際操作時(shí)間增加，并且非常容易堵塞噴頭。必需時(shí)，應(yīng)依據(jù)粘合劑水溶液的黏度操縱流動(dòng)速度，若粘合劑的黏度過大，可適度減少粘合劑的流動(dòng)速度，可是應(yīng)提升進(jìn)口溫度，不然很容易導(dǎo)致噴頭堵塞和塌床。粘合劑的黏度低時(shí)，流動(dòng)速度應(yīng)大些。

4.3 藥方要素

4.3.1 物料的特性

在流化床制粒中，粒度和粒度遍布是物料重要的物理特性。物料粉末狀的粒度越小，物料的面積越大，所需粘合劑的量越大。海外有消息在粘合劑流動(dòng)速度不會(huì)改變的情形下，物料粉末狀的粒度越小，制取的顆粒物越小。在物料粉末狀粒度縮小的情形下，欲制取同樣的顆粒物，應(yīng)增加粘合劑的流動(dòng)速度。但物料粉末狀的粒度不適合過小，不然顆粒間很容易造成黏連，不宜流化床制粒。物料的粒度遍布寬，制取的顆粒物堅(jiān)固、氣孔率低；相反，制取的顆粒物松散、氣孔率高。

用吸水性原材料制粒時(shí)，粉末狀與粘合劑相溶，易凝集成化粒，故適合選用流化床制粒。而疏水性原材料的粉狀需借助粘合劑的鐵路橋功效才可以粘接在一起，有機(jī)溶劑揮發(fā)后，產(chǎn)生顆粒物。不論是吸水性或是疏水性原材料，粉末狀粒度不可超過280 um ，不然制取的顆粒狀有斑點(diǎn)或粒度偏大，遍布不勻稱，進(jìn)而干擾藥品的浸出和消化吸收。根據(jù)入料前將原輔材料在主機(jī)預(yù)混可改進(jìn)制粒實(shí)際效果。

當(dāng)物料為吸水能力化學(xué)物質(zhì)如木薯淀粉時(shí)，因?yàn)槲锪系奈芰?huì)使粉末狀表層無法充分濕潤(rùn)，應(yīng)增加粘合劑的流動(dòng)速度。即便 同一物料，因?yàn)樗趾坎灰粯?，粘合劑的流?dòng)速度都不應(yīng)同樣，在粘合劑流動(dòng)速度同樣的標(biāo)準(zhǔn)下，物料的含水率越大，制取的顆粒物越大。物料親水性不容易濕潤(rùn)時(shí)，不易制粒，制取顆粒物較小，能夠試著用其余的溶酶或向粘合劑水溶液中添加表活劑來改善。

物料的量對(duì)制粒也是有較大的危害，當(dāng)投劑量提升時(shí)，為了更好地使物料流化，必須提升進(jìn)排風(fēng)量，與此同時(shí)物料接納濕潤(rùn)的概率降低，噴霧速度要對(duì)應(yīng)調(diào)節(jié)。可是物料過多，物料粉末狀不容易做到流化情況，并且非常容易堵塞噴頭和濾袋，導(dǎo)致流化排風(fēng)量的減少，危害制粒。

4.3.2粘合劑的挑選

粘合劑的功能是在粉末狀中間產(chǎn)生固態(tài)橋，粘合劑的類型、濃度值及添加方式 均對(duì)制粒有較大危害。粘合劑的選取是全部流化床制粒加工工藝的重要，理想化的粘合劑應(yīng)與物料粉末狀表層有不錯(cuò)的親合性便于于濕潤(rùn)互相黏合成粒．高尚等用不一樣的粘合劑流化床制粒，獲得的顆粒物在氣孔率、可壓性上面有非常大不一樣。我企業(yè)強(qiáng)烈推薦可選擇的粘合劑關(guān)鍵有聚維酮（P VP ）、梭羧甲基纖維素（CMC ）、羧甲基纖維素( MC ）、甲酸鄰苯二甲酸甲基纖維素（CAP ）、輕丙基甲基纖維素（HPc ）、阿拉伯膠、桃漿、木薯淀粉等，還可以將其相互配合運(yùn)用以獲得的實(shí)際效果。

當(dāng)黏合液黏度較高時(shí)，所產(chǎn)生液態(tài)橋的結(jié)合性相對(duì)性較強(qiáng)，有實(shí)力在顆粒、細(xì)砂、顆粒物中間產(chǎn)生二次和三次凝結(jié)制粒全過程，進(jìn)而制取的顆粒物也很大。但濃度值過高如果在質(zhì)量濃度為10 ％的PVP 溶液為粘合劑，不僅非常容易堵塞噴頭，并且易導(dǎo)致塌床。濃度值較低時(shí)，顆粒相互間的附著力不足，制取的顆粒狀小，并且在烘干流程中發(fā)生許多超細(xì)粉，達(dá)不上預(yù)期目標(biāo)。有時(shí)候，用粘合劑的醇溶液制取顆粒物較小，超細(xì)粉較多，可向粘合劑水溶液中添加適量的水提升粘合劑的黏度，能明顯增強(qiáng)制取顆粒物的品質(zhì)。粘合劑的添加方式 有另加法、內(nèi)加減法、內(nèi)外結(jié)合法。絕大多數(shù)狀況需選用前二種添加方式 。同一種粘合劑選用內(nèi)加減法時(shí)，因溶酶蒸發(fā)較快，不容易引起粘合劑的黏性，不易制取顆粒物或制取的顆粒較小。當(dāng)粘合劑如卡樂康企業(yè)生產(chǎn)制造的善達(dá)（一部分預(yù)膠化玉米粉）的黏性尤其易于引起時(shí)，可采取內(nèi)加減法，比如制取規(guī)格型號(hào)為500 mg 膠襄型對(duì)乙酞氨基酚片，只需應(yīng)用質(zhì)量濃度為85 ％的對(duì)乙酞氨基酚和質(zhì)量濃度為巧％的善達(dá)，就能使片芯做到不錯(cuò)的強(qiáng)度和低于0.19 ％的脆碎度。但粘合劑的劑量較鐘頭，不適合選用內(nèi)加減法。

5、具體制造中應(yīng)當(dāng)特別注意的難題

具體制造中，有時(shí)候會(huì)發(fā)生起團(tuán)或塌床的難題，可能是粘合劑的空氣流速和濃度值過大，濕顆粒物趕不及干躁互相黏連在一起而致，也可能是流化床制粒機(jī)中空氣濕度很大，超出了顆粒物自身的臨界值空氣濕度而致，可減少豁合劑流動(dòng)速度，在這其中添加水或酒精以減少黏度，與此同時(shí)需要適度增加流化排風(fēng)量并提升進(jìn)口溫度。制粒逐漸時(shí)，因物料的溫度還未與流化氣體的溫度一致，粘合劑的溶酶不可以揮去，因此粘合劑的流動(dòng)速度不可過快，與此同時(shí)適度提升做霧化工作壓力。待物料的溫度與流化氣體的溫度一致后，盡可能提升粘合劑的流動(dòng)速度并減少做霧化工作壓力。中藥顆粒的原材料基本上謀生藥面和中藥浸膏兩大類，一般無需填充料。當(dāng)選用流化床制取中藥顆粒時(shí)，如挑選常見粘合劑，則不能獨(dú)立為此制粒技術(shù)性一次性進(jìn)行顆粒物的制取。須在部份工藝流程上與老加工工藝相互配合。因而真真正正做到流化床制取中藥顆粒一步化，可用的方法是以中藥浸膏立即替代粘合劑制粒。中藥浸膏為粘合劑，顆粒物顏色和相關(guān)成分的成分會(huì)隨中藥浸膏的成品率起伏而大批量間有差別，顆粒物構(gòu)造松散，抗搓揉能力差，立即做為制成品并不理想化，但用以壓片糖果則品質(zhì)有明顯增強(qiáng)，片表層的高寬比光滑，做到了包糖衣和塑料薄膜衣的規(guī)定。用中藥浸膏制取顆粒物時(shí)，因中藥浸膏產(chǎn)品非常容易吸潮，應(yīng)操縱自然環(huán)境的環(huán)境濕度，尤其是流化氣體的環(huán)境濕度。

為保障藥物的品質(zhì)，流化床制粒全過程務(wù)必不對(duì)工作環(huán)境產(chǎn)生環(huán)境污染，都不對(duì)藥品導(dǎo)致環(huán)境污染。進(jìn)到系統(tǒng)運(yùn)維流化及其烘干的暖空氣務(wù)必先加溫后復(fù)中效過濾器和亞高效送風(fēng)口過慮，必需時(shí)還需去濕，確保常用汽體干躁清潔，對(duì)藥品不產(chǎn)生環(huán)境污染。系統(tǒng)軟件需要的空氣壓縮氣動(dòng)閥門進(jìn)到流化床前也應(yīng)具有去濕、去味、除灰等一系列對(duì)策。流化床在制造應(yīng)用中需要定期進(jìn)行清理，特別是在在拆換藥品種類時(shí)，清理更顯關(guān)鍵，以預(yù)防藥品交叉式環(huán)境污染和拿樣、混藥。濾袋一般選用防靜電布，每一次制粒后都需要仔細(xì)清理，一方面是微生物學(xué)規(guī)定，更主要的是一旦濾袋堵塞，不但導(dǎo)致流化排風(fēng)量大幅度減少，比較嚴(yán)重危害物料的流化情況，并且會(huì)使床身體的煙塵增加，制粒全過程不可以順利進(jìn)行。

當(dāng)制備填裝膠囊用顆粒及包衣用致密的球形顆粒時(shí)，應(yīng)以轉(zhuǎn)動(dòng)和攪拌流化床制粒為主。