新版GMP政策解讀
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特邀嘉賓 石家莊神威藥業(yè)副總裁 陳鐘 從企業(yè)規(guī)模角度來(lái)看，大型藥企將受益，小型藥企將面臨困境；從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)角度來(lái)看，生產(chǎn)中藥注射劑和無(wú)菌制劑的藥企將受到?jīng)_擊。 北京長(zhǎng)城制藥益母草事業(yè)部總 孫文輝 大型藥企可迅速增加產(chǎn)能，拓展*；中小藥企要多方融資，確定一個(gè)核心產(chǎn)品的銷售優(yōu)勢(shì)才是未來(lái)3年過渡期的應(yīng)對(duì)之策。 感謝兩位嘉賓為本期“精策劃”提供素材和觀點(diǎn)
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我國(guó)GMP實(shí)施的歷程 GMP其原義為“良好作業(yè)規(guī)范”，或“優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)”。此項(xiàng)制度注重于對(duì)制造過程中產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理，是一種行業(yè)規(guī)范。作為制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的法規(guī)，在國(guó)外已有三十年的歷史。
●1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司參照一些*國(guó)家的GMP制訂了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》(試行稿)，并開始在一些制藥企業(yè)試行。
●1988年，根據(jù)《藥品管理法》，衛(wèi)生部頒布了我國(guó)*部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1988年版)，作為正式法規(guī)執(zhí)行。
●1992年，衛(wèi)生部對(duì)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1988年版)進(jìn)行修訂，頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1992年修訂)。
●1998年，國(guó)家*總結(jié)幾年來(lái)實(shí)施GMP的情況，對(duì)1992年修訂的GMP進(jìn)行再次修訂，于1999年6月18日頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)，1999年8月1日起施行。
●1999年底，我國(guó)血液制品生產(chǎn)企業(yè)全部通過藥品GMP認(rèn)證；2000年底，粉針劑、大容量注射劑實(shí)現(xiàn)全部在符合藥品GMP的條件下生產(chǎn)；2002年底，小容量注射劑藥品實(shí)現(xiàn)全部在符合藥品GMP的條件下生產(chǎn)。
●2004年7月1日起全國(guó)有6000多家企業(yè)通過GMP認(rèn)證，未通過認(rèn)證的企業(yè)陸續(xù)停產(chǎn)。
●新版從2005年開始進(jìn)行修訂工作，共經(jīng)過10余稿修訂。近期，據(jù)*相關(guān)人士透露，新版GMP目前正在呈報(bào)衛(wèi)生部審批，很快就會(huì)公布。新版GMP基本上實(shí)現(xiàn)了與GMP的接軌，并對(duì)企業(yè)的質(zhì)量管理體系建設(shè)提出了更高的要求。 一、新版GMP修訂的行業(yè)背景 GMP在我國(guó)已推行多年，作為藥品生產(chǎn)的直接監(jiān)管法規(guī)，它的推行使制藥生產(chǎn)環(huán)境得到極大改善，大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)達(dá)標(biāo)并通過GMP認(rèn)證。盡管如此，我國(guó)的制藥行業(yè)整體水平與國(guó)外相比還有很大差距，zui能說(shuō)明問題的事實(shí)是我國(guó)藥品出口的現(xiàn)狀：我國(guó)出口的藥品絕大多數(shù)是低價(jià)的原料藥，高附加值的制劑出口僅為一些口服劑，而無(wú)菌制劑的出口量幾乎為零。同時(shí)，隨著藥品安全要求越來(lái)越嚴(yán)格，我國(guó)現(xiàn)行GMP已不適應(yīng)藥品安全發(fā)展的趨勢(shì)，不符合上對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的*理念。因此，修訂我國(guó)GMP、提高我國(guó)GMP實(shí)施水平，不僅可以提高我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平，更好地保證人民用藥安全有效，還有利于與*水平接軌，促進(jìn)我國(guó)藥品進(jìn)入市場(chǎng)。 二、新版GMP修訂的整體思路 1、注重法規(guī)的協(xié)調(diào)準(zhǔn)備。強(qiáng)調(diào)GMP在監(jiān)管中的地位、GMP與注冊(cè)的關(guān)系，以及與上市后的監(jiān)管要求相協(xié)調(diào)，與現(xiàn)行其他法規(guī)相匹配。 2、吸納了GMP*標(biāo)準(zhǔn)。確保生產(chǎn)安全，在吸納標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，不適合的地方加以了變通。 3、借鑒監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)。著眼制藥化，做到研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)、上市標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)趨同，以快打慢、追趕*。 4、吸取藥害事件的教訓(xùn)，安全性上有利于患者。 5、注重科學(xué)性。采用經(jīng)過驗(yàn)證的創(chuàng)新方法或改進(jìn)的方法，保證藥品質(zhì)量水平。 6、鼓勵(lì)創(chuàng)新。同時(shí)也要求GMP檢查員提高自身素質(zhì)。 三、新版GMP的亮點(diǎn)和特色 *，將誠(chéng)實(shí)守信寫進(jìn)了GMP中，任何虛假、欺騙行為都是對(duì)GMP的嚴(yán)重背離。 第二，強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)、注冊(cè)、上市監(jiān)管的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 第三，強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性。重點(diǎn)關(guān)注對(duì)實(shí)際生產(chǎn)的指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性；明確了各項(xiàng)具體職責(zé)，如藥品生產(chǎn)企業(yè)中的企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、產(chǎn)品放行責(zé)任人等。 第四，強(qiáng)調(diào)了對(duì)原則的把握，增加了對(duì)復(fù)雜多變情況的適應(yīng)性。大多數(shù)章節(jié)都增加了原則一節(jié)，包括附錄都增加了總則的內(nèi)容；強(qiáng)調(diào)各章節(jié)或附錄必須要把握的基本原則，給科學(xué)評(píng)估千差萬(wàn)別的企業(yè)提供了指導(dǎo)依據(jù)。 第五，細(xì)化了軟件要求，使GMP的系統(tǒng)更加全面，更具有操作性，并盡可能避免歧義。 第六，細(xì)化了文件管理，增大違規(guī)操作的難度。對(duì)主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）分別具體提出了編寫的要求；對(duì)批生產(chǎn)和批包裝記錄的復(fù)制、發(fā)放提出了具體要求。 第七，吸納GMP*標(biāo)準(zhǔn)。增加了諸如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控制、偏差處理等章節(jié)，以期強(qiáng)化國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)于相關(guān)環(huán)節(jié)的控制和管理。 第八，繼承了98版GMP的合理內(nèi)容，大部分合理?xiàng)l款和框架進(jìn)行了保留。 第九，引入或明確了關(guān)鍵概念。如產(chǎn)品放行責(zé)任人、設(shè)計(jì)確認(rèn)、超標(biāo)結(jié)果調(diào)查、糾正與預(yù)防措施、明確質(zhì)量受權(quán)人等概念。 第十，增加了術(shù)語(yǔ)章節(jié)，改變因一些術(shù)語(yǔ)解釋不清造成的執(zhí)行上的模糊和困難。 四、新版GMP與舊版GMP對(duì)比分析 *，新版GMP比舊版GMP更加強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和*，并對(duì)此提出更加細(xì)致的要求，賦予質(zhì)量管理、質(zhì)量控制新的內(nèi)涵和責(zé)任。比如，將變更控制、偏差處理、風(fēng)險(xiǎn)管理、糾正和預(yù)防、OOS處理、質(zhì)量回顧等內(nèi)容作為專門的一個(gè)章節(jié)放到質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系中。 第二，新版GMP突出了人員的作用，強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵人員，而且提高了對(duì)相應(yīng)人員的要求。比如，對(duì)企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人、質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人、產(chǎn)品放行人而言，其必需既從事過藥品生產(chǎn)，又從事過質(zhì)量管理，并具備3年—5年的管理經(jīng)驗(yàn)。 第三，新版GMP的凈化級(jí)別采用了歐盟的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)行了ABCD四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。*相當(dāng)于原來(lái)的百級(jí)；B級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的百級(jí)，有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)；C級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的萬(wàn)級(jí)，也有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)；D級(jí)相當(dāng)于原來(lái)的十萬(wàn)級(jí)。在這四級(jí)凈化標(biāo)準(zhǔn)下，非zui終滅菌的暴露工序需在B級(jí)背景下的*區(qū)生產(chǎn)，壓蓋必須在C級(jí)背景下的*區(qū)生產(chǎn)，如果產(chǎn)生脫屑，應(yīng)單獨(dú)隔離。 五、新版GMP與GMP對(duì)比分析 從宏觀來(lái)說(shuō)，我國(guó)現(xiàn)行的GMP主要是著重于靜態(tài)控制，而歐盟GMP著重于動(dòng)靜態(tài)控制的結(jié)合。 1、關(guān)于凈化級(jí)別 對(duì)于無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境凈化級(jí)別，歐盟要求分A、B、C、D級(jí)。其中：*即100層流級(jí)；B級(jí)是動(dòng)態(tài)要求的萬(wàn)級(jí)，相當(dāng)于靜態(tài)的千級(jí)，按動(dòng)態(tài)、靜態(tài)控制結(jié)合，按具體要求設(shè)置；C、D級(jí)按需要設(shè)置，相當(dāng)于現(xiàn)行萬(wàn)級(jí)（非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)）或10萬(wàn)級(jí)。 鑒于與我國(guó)GMP要求的差異，藥企應(yīng)有意識(shí)地收集一些換氣次數(shù)與區(qū)域空氣質(zhì)量的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)，這樣才能預(yù)先計(jì)算出達(dá)標(biāo)的空氣凈化系統(tǒng)。 2、關(guān)于隔離操作與“吹灌封”技術(shù) 此前，我國(guó)GMP未涉及有關(guān)隔離操作技術(shù)的概念。歐盟GMP中，制藥設(shè)備隔離化技術(shù)常有以下方法：手套式操作、封密倉(cāng)、快速交換傳遞口、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進(jìn)出、管路密封輸送、機(jī)械手等自動(dòng)控制裝置。 “吹灌封”技術(shù)在大容量注射劑中運(yùn)用較多，近年歐美國(guó)家在塑料安瓿水針與滴眼劑中也有較多運(yùn)用。我國(guó)GMP對(duì)此沒有具體規(guī)定，以致于國(guó)內(nèi)“吹灌封”生產(chǎn)工藝良莠不一。
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