在武漢，光谷生物城聚集大量原料藥、制劑、生物藥企，不少建廠多年的老廠純化水系統(tǒng)逐步老化：RO 膜衰減、管路滋生生物膜、控制系統(tǒng)老舊、達(dá)不到新版藥典和 GMP 檢查指南要求，純化水新舊系統(tǒng)并行改造成為常態(tài)。

和新建項(xiàng)目不一樣，舊系統(tǒng)改造最大風(fēng)險(xiǎn)不是新設(shè)備好不好，而是老系統(tǒng)遺留污染、新舊對(duì)接風(fēng)險(xiǎn)、變更與驗(yàn)證邊界劃分。很多項(xiàng)目設(shè)備花錢換新，但是審計(jì)開出缺陷，甚至需要二次停產(chǎn)整改。下面結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)實(shí)操，拆解新舊純化水系統(tǒng)改造 GMP 核心注意事項(xiàng)。

一、改造前先做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與變更控制，不要先施工后補(bǔ)文件

很多藥企改造上來就拆設(shè)備、接管路，QA 后置補(bǔ)資料，這是 GMP 高頻缺陷項(xiàng)國(guó)家藥品監(jiān)...。

1. 按照 ICH Q9 開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)：舊管路生物膜污染帶入新系統(tǒng)、新舊管路對(duì)接死角、停機(jī)切換期間生產(chǎn)供水保障、原水本地季節(jié)性波動(dòng)（武漢長(zhǎng)江水源雨季濁度、有機(jī)物升高）。

2. 走正式變更流程，明確變更范圍：是只更換制備單元？還是分配管網(wǎng)部分改造？?jī)?chǔ)罐利舊還是全部換新？

3. 明確驗(yàn)證邊界：哪些做 DQ/IQ/OQ/PQ，哪些只做部分確認(rèn)，不能一概全部重做，也不能不做驗(yàn)證直接投入生產(chǎn)。

本地提醒：武漢地區(qū)藥監(jiān)檢查特別看重變更的前期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，改造前文件不全，直接會(huì)被判定為重大缺陷。

二、新舊系統(tǒng)管路對(duì)接，嚴(yán)防舊系統(tǒng)生物膜交叉污染

新舊系統(tǒng)對(duì)接是改造最高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，很多新設(shè)備水質(zhì)合格，一接舊管路微生物就超標(biāo)。

1. 嚴(yán)禁新舊管路簡(jiǎn)單直接連通。舊管線長(zhǎng)期運(yùn)行內(nèi)壁附著生物膜，普通沖洗無法去除，一旦接入新系統(tǒng)，會(huì)持續(xù)釋放污染源。

2. 對(duì)接位置設(shè)置隔離閥，增加盲板隔離措施，要有明確掛牌標(biāo)識(shí)，防止誤開啟串水。

3. 如果利舊部分老分配管路，改造后必須做完整鈍化、循環(huán)消毒、生物膜清除，內(nèi)窺鏡檢查焊縫與內(nèi)壁狀態(tài)，留存影像記錄。

4. 對(duì)接支管嚴(yán)格遵守 3D 規(guī)則，改造現(xiàn)場(chǎng)很容易為了遷就老管路現(xiàn)場(chǎng)位置，做出超長(zhǎng)盲管，直接成為 GMP 核查扣分點(diǎn)。

三、老儲(chǔ)罐、舊管路能不能利舊？不能只看外觀完好

改造經(jīng)常會(huì)遇到：制備主機(jī)換新，儲(chǔ)罐、分配管路想繼續(xù)利舊，節(jié)省投資。這里不能只看外觀不漏就繼續(xù)用。利舊評(píng)估重點(diǎn)：

1. 材質(zhì)確認(rèn)：確認(rèn)材質(zhì)是 316L，查看材質(zhì)證明、內(nèi)壁拋光等級(jí)，出現(xiàn)紅銹、點(diǎn)蝕嚴(yán)重的儲(chǔ)罐與管道不建議利舊。

2. 儲(chǔ)罐附件檢查：呼吸器是否具備防冷凝，噴淋球 360° 全覆蓋，老舊噴淋球流量衰減必須更換。

3. 舊管道檢查：管道坡度是否滿足 0.5?1%，能否自排盡；回水流速長(zhǎng)期是否≥1.0m/s；大量歷史微生物超標(biāo)的老管路，優(yōu)先建議整體更換，不要勉強(qiáng)利舊。

現(xiàn)實(shí)案例：武漢某藥企改造，主機(jī)全部換新，儲(chǔ)罐利舊，舊罐內(nèi)壁殘留生物膜，連續(xù)三周微生物超標(biāo)，最后只能更換儲(chǔ)罐。

四、原水水質(zhì)要結(jié)合武漢本地工況重新復(fù)核預(yù)處理

武漢很多老項(xiàng)目設(shè)計(jì)時(shí)只參考當(dāng)年原水?dāng)?shù)據(jù)，長(zhǎng)江水源雨季濁度、有機(jī)物升高，枯水期含鹽量上升。改造換新 RO、EDI，不要直接沿用老預(yù)處理配置。

1. 重新做全項(xiàng)原水水質(zhì)分析，覆蓋雨季、枯水期最差工況。

2. 評(píng)估多介質(zhì)、活性炭、軟化器運(yùn)行狀態(tài)，活性炭老化、樹脂中毒，即便主機(jī)換新，依然會(huì)造成 RO 快速污堵。

3. 預(yù)處理要有余量，不能照搬老系統(tǒng)參數(shù)，否則新膜很快發(fā)生污堵，清洗周期大幅縮短。

五、控制系統(tǒng)新舊對(duì)接，數(shù)據(jù)完整性、21CFR11 合規(guī)不能忽略

老系統(tǒng) PLC 老舊，新設(shè)備自帶控制系統(tǒng)，改造極易出現(xiàn)兩套系統(tǒng)數(shù)據(jù)割裂。

1. 確認(rèn)新老 PLC 通訊協(xié)議，實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)（電導(dǎo)率、TOC、回水流量、消毒溫度）數(shù)據(jù)可存儲(chǔ)、可追溯，不能大量依靠人工紙質(zhì)記錄。

2. 用戶權(quán)限分級(jí)管理，關(guān)鍵參數(shù)修改留審計(jì)追蹤，滿足計(jì)算機(jī)化系統(tǒng) GAMP5 要求。

3. 在線儀表：電導(dǎo)率、TOC、溫度、流量傳感器，全部完成校準(zhǔn)，確認(rèn)儀表量程滿足新版藥典要求，不要沿用已經(jīng)超期、精度不足的老儀表。

六、消毒策略重新確認(rèn)，利舊系統(tǒng)不能照搬老 SOP

改造之后系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變，原有消毒周期、消毒溫度、消毒時(shí)長(zhǎng)不一定適用新系統(tǒng)。

1. 如果是巴氏消毒，確認(rèn)全系統(tǒng)每一個(gè)用水點(diǎn)都能達(dá)到消毒溫度，死角、遠(yuǎn)端用水點(diǎn)溫度要實(shí)際取樣驗(yàn)證。

2. 若是臭氧消毒，確認(rèn)臭氧濃度、接觸時(shí)間，評(píng)估儲(chǔ)罐呼吸器承受臭氧的兼容性。

3. 改造完成后，要做消毒效果確認(rèn)，不能直接沿用舊版本 SOP，需要修訂 SOP、警戒限、糾偏限，更新取樣計(jì)劃國(guó)家藥品監(jiān)...。

七、驗(yàn)證工作分清邊界，不要兩：全部重做 OR 不做

純化水改造驗(yàn)證最容易踩兩個(gè)坑：一是不管改哪里全套三階段從頭跑 12 個(gè)月；二是只調(diào)試水質(zhì)合格就直接投產(chǎn)。

1. 制備單元全部換新：DQ/IQ/OQ 完整執(zhí)行，PQ 三階段確認(rèn)，第一階段水質(zhì)不得用于生產(chǎn)使用。

2. 制備換新、分配管路部分利舊：制備系統(tǒng)完整驗(yàn)證，分配系統(tǒng)做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，針對(duì)性開展 PQ，重點(diǎn)考察微生物、TOC 趨勢(shì)。

3. 只改部分管路、增加用水點(diǎn)：做 IQ/OQ，部 PQ 確認(rèn)，不需要完整 12 個(gè)月三階段，但要做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件支撐。

4. 所有焊接記錄、內(nèi)窺鏡報(bào)告、材質(zhì)證明、鈍化報(bào)告，全部歸入驗(yàn)證文檔，審計(jì)重點(diǎn)會(huì)查閱這部分資料。

八、施工與切換投產(chǎn)方案，保障生產(chǎn)連續(xù)性，避免盲目切換

很多藥企改造期間不能停產(chǎn)，新舊系統(tǒng)并行供水，切換方案一定要提前寫清楚。

1. 制定切換 SOP：明確什么時(shí)候舊系統(tǒng)退出，新系統(tǒng)投入；切換前沖洗、鈍化、消毒流程。

2. 并行供水風(fēng)險(xiǎn)：新舊系統(tǒng)同時(shí)供水時(shí)，設(shè)置聯(lián)鎖，防止不合格水倒灌；優(yōu)先錯(cuò)峰補(bǔ)水，避免回水流量不足，流速掉到 1m/s 以下，滋生微生物。

3. 切換初期加密取樣，提高監(jiān)測(cè)頻次，重點(diǎn)監(jiān)控微生物、TOC、電導(dǎo)率，水質(zhì)趨勢(shì)穩(wěn)定之后，再恢復(fù)正常生產(chǎn)取樣頻次。

寫在最后

純化水新舊系統(tǒng)改造，本質(zhì)不是簡(jiǎn)單設(shè)備替換，而是一套風(fēng)險(xiǎn)管控工程。武漢本地不少藥企改造踩坑，大多是重設(shè)備采購(gòu)、輕前期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、忽視老系統(tǒng)遺留污染、驗(yàn)證邊界模糊。

遵循 GMP、GB50913、新版藥典，把新舊對(duì)接、生物膜風(fēng)險(xiǎn)、變更控制、驗(yàn)證范圍提前規(guī)劃到位，才能夠做到改造少返工，順利通過藥監(jiān)審計(jì)。