由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局中國(guó)醫(yī)藥交流中心主辦、我公司協(xié)辦的“2004′全國(guó)固體分散技術(shù)與現(xiàn)代中藥制劑發(fā)展高研討會(huì)”于2004年8月23日在我公司駐地?zé)熍_(tái)召開。 
　　這是我國(guó)屆就滴丸劑研究和產(chǎn)業(yè)化而專門舉辦的高層次應(yīng)用與發(fā)展研討會(huì)，它的召開對(duì)我國(guó)今后固體分散技術(shù)在現(xiàn)代中藥領(lǐng)域的發(fā)展起到承前啟后的重要作用。
　　在此次會(huì)議上，我公司一方面推出近30個(gè)享有知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的在研滴丸新品種尋求合作，一方面動(dòng)態(tài)演示100孔滴頭的新型自動(dòng)化大型滴丸機(jī)生產(chǎn)線，24孔滴頭的新型自動(dòng)化中型滴丸機(jī)生產(chǎn)線和兼具小試中試雙重功能的1-5孔滴丸試驗(yàn)機(jī)，為您的新藥研究或大規(guī)模生產(chǎn)提供了佳的選擇。
我公司在2004‘全國(guó)固體分散技術(shù)與現(xiàn)代中藥制劑發(fā)展研討會(huì)’上的主題報(bào)告——
　 滴丸劑制備工藝及產(chǎn)業(yè)化工程技術(shù)研究
煙臺(tái)康達(dá)爾藥業(yè)有限公司是一個(gè)立足于中藥現(xiàn)代化的留學(xué)回國(guó)人員創(chuàng)業(yè)企業(yè)。創(chuàng)始以來，在各級(jí)政府和主管部門的大力支持下，走“產(chǎn)學(xué)研”一體化的科研發(fā)展道路，廣泛汲取的工藝技術(shù)，經(jīng)過艱難曲折的努力奮斗，終于在繼承和發(fā)揚(yáng)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)精華的基礎(chǔ)上，開發(fā)出擁有*自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)創(chuàng)新成果“麝香救心滴丸”。 “麝香救心滴丸”起效迅速，療效顯著，*達(dá)到了劑量小、毒性小、、*的設(shè)計(jì)目標(biāo)，從根本上解決了傳統(tǒng)中藥只能治病，不能救急的缺憾，為此，國(guó)家科學(xué)技術(shù)部將其作為中藥發(fā)展方向列入國(guó)家科技型中小企業(yè)創(chuàng)新基金扶持項(xiàng)目給予無償資助。 
經(jīng)過幾年的艱苦努力，公司取得了多項(xiàng)研究成果： 
現(xiàn)代中藥“麝香救心滴丸”已于二00三年八月二十九日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件，已經(jīng)進(jìn)入二期臨床，預(yù)計(jì)明年三月份可獲得新藥證書。麝香救心滴丸的“配方及制作方法”亦于二00四年五月份獲得*局證書； 
具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和核心競(jìng)爭(zhēng)力的DWJ-2000全自動(dòng)滴丸機(jī)系列配套設(shè)備，在滿足本公司新藥研究的同時(shí)，已批量投入生產(chǎn)，多項(xiàng)申請(qǐng)已被*局分別受理。目前，大、中、小各種類型的滴丸機(jī)已全國(guó)22家科研機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)，在國(guó)內(nèi)具有水平。 
為進(jìn)一步提升公司在滴丸劑研究領(lǐng)域中的地位，加強(qiáng)固體分散技術(shù)在中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中的應(yīng)用研究，我們計(jì)劃與部門和大專院校以現(xiàn)有科研成果和合作關(guān)系為基礎(chǔ)，共同組建“現(xiàn)代中藥固體分散工程技術(shù)研究中心”。目前，該項(xiàng)目已進(jìn)入實(shí)質(zhì)性申報(bào)階段。
大處方條件下中藥滴丸劑的研發(fā)是傳統(tǒng)中藥品種改劑型和新藥研究的瓶頸。由于受制備工藝的限制，目前大多于二、三味藥物的組合，難以全面兼顧疾患病因、病機(jī)的對(duì)癥。這一局限性，一方面直接制約著更多傳統(tǒng)中藥躋身這一代表著中藥發(fā)展方向的新劑型；一方面迫使新藥研究者不得不忍痛割愛，不心甘情愿的在傳統(tǒng)名方的太歲頭上動(dòng)土，大限度地加以割舍，這就很難全面兼顧疾患病因、病機(jī)的對(duì)癥，打破了“君、臣、佐、使”的平衡機(jī)理，其結(jié)果可想而知。
　 “麝香救心滴丸”源于經(jīng)典名方，由七味名貴中藥組成。為了大限度的保持原方之精髓，我們排除種種困難，恪守了制備工藝服從于經(jīng)典處方的基本原則。 “麝香救心滴丸”采取分類組合、高壓均質(zhì)等的*工藝和創(chuàng)新技術(shù)，使得上述難題得到了妥善合理的解決。具體特點(diǎn)為： 
（1）“麝香救心滴丸”在充分維護(hù)傳統(tǒng)中藥原處方（理、法、方、藥一致，君、臣、佐、使分明）的前提下，采用多方位綜合性新技術(shù)。“麝香救心滴丸”處方均為我國(guó)名貴中藥（麝香、熊膽、牛黃、蟾酥、人參、丹參等），其核心部分的有效成分多為動(dòng)物類脂溶性，如何既充分利用其活性成分，不失于古訓(xùn)名傳，又使其能與水溶性成分及其載體充分熔融，適應(yīng)新技術(shù)、新工藝、新劑型的要求，從而顯著提高滲透和吸收效果，達(dá)到*、、標(biāo)本兼治的功能，這從一開始就是擺在我們面前的難題。我們通過上百次科研攻關(guān)，克服了種種意想不到的困難，終于成功地解決了這一難題。通過綜合機(jī)械、物理、化學(xué)三位一體的工藝步驟，使得不同藥物的親和力加強(qiáng)，充分化合熔融在一起。 
（2）“麝香救心滴丸”的產(chǎn)品定位在于量小力專，急救*，我們采取綜合現(xiàn)代化手段，在全面定性定量的基礎(chǔ)上，大限度的對(duì)藥物進(jìn)行萃取純化，使得大處方藥物總量銳減，以適應(yīng)滴丸制劑的要求。“麝香救心滴丸”每次服用只有2粒，而藥物含量經(jīng)萃取純化后每粒僅為3毫克，不但可比用量保持了傳統(tǒng)品種的經(jīng)典水平，而且、大的增強(qiáng)了生物利用度，使藥效得到了顯著提高，*達(dá)到了、*、長(zhǎng)效、用量小、毒性小、既能急救又能治病，標(biāo)本兼治的設(shè)計(jì)目標(biāo)。 
（3）“麝香救心滴丸”針對(duì)藥材不同化學(xué)成分對(duì)藥物在基質(zhì)中熔融分散的影響，分別采取化學(xué)和物理方法化解了制備工藝中的矛盾。“麝香救心滴丸”采取分類組合，高壓均質(zhì)等綜合方法，使藥物與基質(zhì)充分熔融順利滴制，使得“麝香救心滴丸”的藥物粒徑不超過1微米，與基質(zhì)的融合達(dá)到了水乳交融的理想水平，不但分散充分，成型度好，而且由于粒徑的細(xì)化，可比較容易的通過細(xì)胞組織液的轉(zhuǎn)運(yùn)穿透血管壁縫隙，迅速進(jìn)入血液，發(fā)揮急救功效，使中藥制劑向分子生物工程領(lǐng)域邁進(jìn)了一大步。
　　 上述*制備工藝技術(shù)的施用，克服了大處方滴丸制備的諸多困難，在多方面取得了突破性進(jìn)展，獲得了今后在大限度保持經(jīng)典處方基本不變的前提下，大規(guī)模改變老劑型實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品升級(jí)換代的寶貴經(jīng)驗(yàn)。我們?cè)谛滤?nbsp;“麝香救心滴丸”及其它品種的研制過程中，獲得了一些有益的經(jīng)驗(yàn)： 
（1）輔料 目前大多采用PEG6000，PEG6000與PEG4000的搭配對(duì)成型較為有利。在藥物比重較大的情況下，適量加入PEG4000對(duì)成型有幫助。在含糖較高、藥液粘度較大時(shí)，采用PEG12000或與PEG6000的混合基質(zhì)，效果較好。
　 （2）西藥 較易制作，但往往對(duì)藥液溫度有較高的要求，由于藥物含量小，基本上以基質(zhì)為主，因此成型不甚理想，所以多數(shù)采取包衣的方法處理。
　 （3）藥液溫度的選定，一般可先在80-95℃之間，然后采用正交試驗(yàn)的方法擇定。
　 （4）冷卻劑溫度的選定，一般可先在5-15℃之間，然后采用正交試驗(yàn)的方法擇定。
　 （5）滴丸內(nèi)外徑的選定，要視藥液粘度和比重在小試的基礎(chǔ)上確定。適當(dāng)加入PEG4000對(duì)成型有幫助。在含糖較高、藥液粘度較大時(shí)，采用PEG12000或PEG6000的混合基質(zhì)效果較好。適當(dāng)加入增溶劑對(duì)滴丸的成型有積、意義，吐溫80是常使用的品種之一。
　　 從理論上講，基質(zhì)PEG的用量越多，溶解速率越快，但此時(shí)藥物的含量較低。如何使藥物含量值大而不顯著影響溶解速率，這是一個(gè)關(guān)鍵問題。在通常情況下，滴丸的制備方法為熔融法，溶出速率明顯加快，藥物的溶解度大小次序?yàn)?：9＞1：6＞1：3。
　　 聚乙二醇是目前基質(zhì)中應(yīng)用較廣的一類，無生理作用而易溶于體液，能釋放水溶性藥物，也能釋放油溶性藥物。
　　 水對(duì)PEG的粘度有影響，因PEG中加水后，由于小分子拉開了聚乙二醇分子間的鍵環(huán)，減弱了分子間的相互作用，破壞了它原有的結(jié)構(gòu)，從而相應(yīng)的減小它的塑性粘度。少量的水進(jìn)入聚乙二醇分子之間，可形成氫鍵，使結(jié)構(gòu)更為緊密，故以PEG為基質(zhì)時(shí)，一般加水10%左右較為適宜。 
　　 實(shí)驗(yàn)證明，一定的含水量可幫助藥液順利滴制，在個(gè)別情況下滴丸可能因加水而發(fā)軟，但經(jīng)一段時(shí)間晾干后，則硬度恢復(fù)。這一個(gè)物理特性對(duì)一些難異品種具有決定性意義。
　　 由于滴丸試驗(yàn)設(shè)備沒有定型產(chǎn)品，因此研制過程中根據(jù)制備工藝的需要，自行研究開發(fā)出多功能滴丸試驗(yàn)機(jī)。
　　 多功能滴丸試驗(yàn)機(jī)適用于新藥研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行制備工藝研究和大專院校教學(xué)演示。數(shù)字顯示，直觀準(zhǔn)確；手動(dòng)操作，控制自如；配均質(zhì)乳化裝置、恒溫控制裝置、制冷裝置。目前，這種國(guó)內(nèi)的滴丸試驗(yàn)機(jī)已先后供給十余家大專院校和新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)，受到了廣大科研人員的*。 
　　 滴丸的產(chǎn)業(yè)化是一個(gè)復(fù)雜而差異性、大的生產(chǎn)過程。從某種意義上講，一個(gè)品種就需要一臺(tái)與之相匹配的生產(chǎn)設(shè)備。由于原料性質(zhì)、理化形態(tài)的不同，需要 多方面采取措施，以大限度的滿足產(chǎn)業(yè)化的要求。
　　 比較常見的問題有：
　　 1、處方較大，原料中有超細(xì)藥材粉末，藥液不是熔融狀態(tài)，而是懸浮分散狀態(tài)，、易造成沉淀，影響丸重差異和含量均勻。
　　 2、處方較大，且原料為多種化學(xué)成分，相互之間產(chǎn)生化學(xué)反映，在一定時(shí)間內(nèi)會(huì)聚集成細(xì)小顆粒，時(shí)久顆粒變大，影響順利滴制，嚴(yán)重的堵塞滴頭，無法正常生產(chǎn)。
　　 3、或因藥液的粘度、比重較大，依靠自重難以順暢滴制；或因藥液的粘度、比重較小，特別是在滴頭內(nèi)徑較大，欲制做丸重較大的滴丸時(shí)，容易線性垂落，不能成滴。
　　 4、藥液在滴罐中僅靠自身重量滴制，在高液位狀態(tài)時(shí)，滴速加快，滴丸偏重；在低液位狀態(tài)時(shí)，滴速減慢，滴丸偏輕，常因此造成丸重差異超標(biāo)。尤其在調(diào)料罐向滴罐輸液時(shí)，由于壓力相對(duì)增高，直接干擾了滴制的過程，使得丸重呈周期性大小不勻。
　　 5、冷卻柱上端冷卻液溫度控制不穩(wěn)，造成滴丸成型不圓或丸內(nèi)空氣不能*排出，產(chǎn)生小孔。
　　 6、冷卻柱內(nèi)冷卻劑液位不穩(wěn)定，直接造成冷卻劑溫差增大，成型不好。
　　 7、滴頭與冷卻劑表面距離較大，使得滴制時(shí)微粒較多。
　　 8、滴頭內(nèi)藥液分配不均衡，造成了滴孔滴速不一致，丸重有差異。
　　 針對(duì)上述問題，我們?cè)谒兄频淖詣?dòng)化大型生產(chǎn)設(shè)備上采用一系列新技術(shù)，使滴丸的產(chǎn)業(yè)化達(dá)到了一個(gè)新的水平。
　　 DWJ-2000型自動(dòng)化滴丸機(jī)的創(chuàng)新特色如下：
　　 一、計(jì)算機(jī)觸摸屏控制系統(tǒng)
　　 與中國(guó)臺(tái)灣公司合作進(jìn)行軟件設(shè)計(jì)，使得人機(jī)界面動(dòng)態(tài)顯示，直觀友好。整個(gè)工藝流程形象再現(xiàn)，所有控制節(jié)點(diǎn)和參數(shù)瞬間顯示；自動(dòng)和手動(dòng)自由切換，參數(shù)變更隨心自如。為了使控制系統(tǒng)精密可靠，真彩觸摸屏、PLC、溫控模塊、變頻器、開關(guān)電源及相關(guān)傳感器全部采用了進(jìn)口產(chǎn)品。這就較菜單式的人機(jī)界面更富人性化，對(duì)操作人員更具親和力，產(chǎn)品質(zhì)量也更勝*。
　　 二、藥物調(diào)劑供應(yīng)系統(tǒng)
　　 與同類產(chǎn)品分段控溫，互不聯(lián)通，溫差大，不穩(wěn)定不同，DWJ-2000型全自動(dòng)滴丸機(jī)整機(jī)采用了一體化藥液恒溫調(diào)控裝置。藥液從調(diào)料罐向滴液罐壓力輸送的過程中，其不銹鋼輸液管一直被從調(diào)料罐加熱層中泵出的導(dǎo)熱油在套管內(nèi)包裹，形成藥液和導(dǎo)熱油溫度的高度一致。藥液進(jìn)入滴液罐時(shí)，導(dǎo)熱油隨之進(jìn)入滴液罐的加熱保溫層，繼續(xù)對(duì)藥液和滴頭加熱保溫，使滴液罐內(nèi)的藥液溫度與滴頭的溫度保持一致。與此同時(shí)，導(dǎo)熱油從滴液罐繼續(xù)下行，延伸到冷卻柱上端加熱圈與其連接，通過流量開關(guān)調(diào)節(jié)使冷卻柱的管口溫度與藥液溫度成比例降升，之后回流進(jìn)調(diào)料罐導(dǎo)熱油加熱層繼續(xù)加熱循環(huán)。這就從根本上避免了同類產(chǎn)品多種加熱源分段加熱，溫控溫差較大的弊端，也解決了從調(diào)料罐到滴液罐同類產(chǎn)品用硅膠軟管由電路絲加熱供液工藝性差、壽命短的難題，有力的保持了工藝參數(shù)的穩(wěn)定。近我們又在標(biāo)準(zhǔn)配置上增加了120L的調(diào)料罐，將現(xiàn)50L的調(diào)料罐變成了儲(chǔ)液罐。這樣，一方面節(jié)省了配料時(shí)間，達(dá)成了連續(xù)化生產(chǎn)，一方面縮短了實(shí)現(xiàn)了藥液在罐內(nèi)滯留的時(shí)間，對(duì)藥液內(nèi)在品質(zhì)的穩(wěn)定具有積、意義（見附圖A）。
　　 三、動(dòng)態(tài)滴制系統(tǒng)
　　 DWJ-2000型全自動(dòng)滴丸機(jī)滴頭是滴丸機(jī)的核心部位。同類產(chǎn)品的滴頭開關(guān)都是手動(dòng)閥門控制（請(qǐng)注意：*一項(xiàng)就足以使“全自動(dòng)”名不符實(shí)），而DWJ-2000型則為韓國(guó)進(jìn)口的一體化氣動(dòng)式自動(dòng)開關(guān)，電磁閥與藥液的輸入和滴制相配合，*納入計(jì)算機(jī)自動(dòng)化控制的范疇。為使氣動(dòng)閥門與藥液溫度保持一致，設(shè)計(jì)上采用了全包合結(jié)構(gòu)，并通過滴頭的全螺紋聯(lián)接，去掉了硅膠密封圈，使兩者溫度達(dá)到了*平衡。另外，滴頭設(shè)計(jì)采取了滴孔大半徑（R＞50mm）排列和藥液孔徑定量分配錐度分布的方式，使得藥液根據(jù)不同粘度、比重所設(shè)定的工藝參數(shù)，均勻平衡的供給滴孔，使滴丸成型圓滑，丸重差異減少，符合品質(zhì)要求。在藥液有懸浮顆粒或不同化學(xué)成分易粘結(jié)時(shí)，我們還在滴罐上加裝了高速剪切乳化攪拌裝置，有效的解決了沉淀和堵塞，消除了丸重和含量不勻。
　　 另外，除了滴液罐內(nèi)的液位通過液位傳感器控制藥液的輸入，使滴液罐保持均衡的液位外，該機(jī)還特別增加了壓力和真空度調(diào)節(jié)裝置。特別是真空度調(diào)節(jié)，可以使粘度較低的藥液在滴制較大丸重的滴丸時(shí)（例如50-60mg），通過較大內(nèi)徑的滴孔，較好的滴制成型，從而使滴丸這一劑型能夠大限度的適應(yīng)傳統(tǒng)中藥劑型改良的需要，克服了由于丸重小服用丸數(shù)較多的弊端，有效的擴(kuò)大了應(yīng)用領(lǐng)域。
　　 四、冷卻收集系統(tǒng)。該機(jī)的冷卻柱采用了雙層內(nèi)冷、自動(dòng)升降和液位平衡裝置，且通過冷卻柱上端的有機(jī)玻璃護(hù)罩環(huán)圍滴頭，相對(duì)封閉且可直觀滴丸成型過程；通過冷卻柱上端加熱環(huán)，保持管口在20-50℃溫度范圍內(nèi)的無級(jí)調(diào)節(jié)，使藥液在表面張力作用下適度充分的收縮成丸；通過自動(dòng)升降，使滴孔與冷卻液在距離小的狀態(tài)下（可＜15mm）進(jìn)行滴制，有效的堵絕了由于滴丸濺落形成的微小粒子。尤為突出的是，由于冷卻柱底部安裝了線性液位壓力傳感器，并通過變頻器控制磁力泵即時(shí)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)數(shù)改變冷卻劑供應(yīng)量，有效的保持了冷卻劑液位的平衡，使保持管口溫度恒定的加熱圈與冷卻劑的接觸面積趨于一致，為滴丸收縮成型的外部環(huán)境提供了有力的保證。這與同類產(chǎn)品所采用的人工手動(dòng)或電動(dòng)調(diào)節(jié)流量閥控制冷卻柱液位平衡的落后方式不可同日而語。
　　 五、循環(huán)制冷系統(tǒng)。為了保證滴丸的真球度，避免滴制的熱量及冷卻柱加熱圈的熱量壓制性傳導(dǎo)給冷卻液，該機(jī)采用了進(jìn)口壓縮機(jī)組合的大功率制冷機(jī)組。制冷機(jī)組通過冷卻柱內(nèi)的矩陣型冷凝器，保持了冷卻劑循環(huán)過程的溫度平衡。因?yàn)椴捎昧斯I(yè)制冷機(jī)組，而不是同類產(chǎn)品所借用的家用空調(diào)器室外制冷機(jī)，所以該機(jī)的制冷效果更佳，運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間更長(zhǎng)，更符合大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)的特點(diǎn)和需要，因此更可靠。
　　 六、篩選干燥系統(tǒng)
　　 滴丸主機(jī)傳送帶輸出滴丸流入集丸器圓杯，圓杯分六至八工位，依次輪轉(zhuǎn)灌裝、滴瀝冷卻劑。裝滿后將圓杯一一放入離心機(jī)杯環(huán)中，待全部放滿后，啟動(dòng)離心機(jī)甩干冷卻劑。此后，基本甩干的滴丸倒入篩選干燥機(jī)進(jìn)料斗，先經(jīng)振動(dòng)篩篩出大粒，標(biāo)準(zhǔn)丸從篩孔流入圓形滾桶，此時(shí)，滴丸一方面在吹風(fēng)機(jī)風(fēng)力下呈半流化床狀態(tài)流動(dòng)干燥，一方面滴制當(dāng)中產(chǎn)生的細(xì)小微粒從滾桶孔眼中篩出。固定時(shí)間后，滾筒反轉(zhuǎn)，成品滴丸從滾筒后端排出，流入盆缽，輸送至下道工序內(nèi)裝。
　　 上述配套設(shè)備的設(shè)計(jì)思路是：
　　 1、合格的成品滴丸是滴制出來的，而非篩選出來的。
　　 關(guān)鍵在于滴制系統(tǒng)的精巧和規(guī)范。好的滴丸機(jī)除了一開始和后一段短時(shí)間的異動(dòng)期外，除非、特殊情況下兩滴重疊造成大粒，其余時(shí)間的產(chǎn)品都應(yīng)該是*合格的。
　　 因此，所謂篩選只是輔助性的對(duì)特殊情況的補(bǔ)救措施，如果靠篩選才能保證產(chǎn)品質(zhì)量，這先說明了整機(jī)狀態(tài)失常，較低的產(chǎn)成品率將給用戶帶來真正的災(zāi)難。
　　 2、滴丸的冷卻劑是油性的，僅靠短時(shí)間的吹風(fēng)（或在滾筒內(nèi)輔加無紡布擦拭）是無法*干燥的。特制的離心機(jī)能夠使85%以上的冷卻劑甩干脫凈，再經(jīng)強(qiáng)風(fēng)吹拂后可*達(dá)到直接內(nèi)裝的要求。
　　 3、集丸器圓杯是一個(gè)兼有轉(zhuǎn)移工裝功能的容器，可以使滴丸后處理的幾個(gè)環(huán)節(jié)有機(jī)結(jié)合，可方便迅速的完成篩選干燥任務(wù)，、大地提高了生產(chǎn)效率，減小了勞動(dòng)強(qiáng)度。
　　 滴丸劑及其生產(chǎn)裝備國(guó)內(nèi)起步較晚，處于初級(jí)發(fā)展階段，尤其是后處理配套設(shè)備，至今仍多沿用軟膠囊配套設(shè)備，未有合適的定型產(chǎn)品。我公司既搞新藥研發(fā)，又搞藥機(jī)生產(chǎn)，在制備工藝與生產(chǎn)設(shè)備的結(jié)合上有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。DWJ-2000型自動(dòng)化滴丸生產(chǎn)線為滴丸的產(chǎn)業(yè)化提供了一個(gè)較好的技術(shù)平臺(tái)，目前已被十余家生產(chǎn)企業(yè)采用，生產(chǎn)效果日臻。