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前  言

自免疾病的核心特征是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤的攻擊自身組織，導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞異常激活，進(jìn)而產(chǎn)生自身抗體并引發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)和組織損傷。自免疾病影響廣泛，可能累及身體任何器官或系統(tǒng)，如皮膚、關(guān)節(jié)、神經(jīng)、腎臟等，影響全-球3%-5%的人群，種類(lèi)超過(guò)100種，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。

傳統(tǒng)治療方法雖然在一定程度上緩解癥狀，但存在療效有限、副作用明顯、出現(xiàn)耐藥等問(wèn)題，例如，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)引發(fā)骨質(zhì)疏松、血糖升高等副作用。因此深入探究炎癥與自免疾病的發(fā)病機(jī)制，尋找更精準(zhǔn)、更安全的治療方法，是醫(yī)學(xué)界迫在眉睫的重大課題。

義翹神州上線全新的自免疾病研究解決方案，涵蓋近50種自免疾病的科研試劑，包括靶點(diǎn)蛋白、細(xì)胞因子、激酶，以及生物標(biāo)志物。旨在通過(guò)高質(zhì)量的工具，推動(dòng)自免疾病的靶向治療開(kāi)發(fā)和早期檢測(cè)。

01 激酶——免疫調(diào)控的核心樞紐

激酶在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中具有重要作用，參與細(xì)胞周期、生長(zhǎng)、分化、代謝、凋亡等關(guān)鍵過(guò)程。激酶通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)相互作用、易位或改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號(hào)。在免疫系統(tǒng)中，激酶參與免疫細(xì)胞的發(fā)育、激活、遷移以及細(xì)胞因子表達(dá)等多個(gè)環(huán)節(jié)。

T細(xì)胞、B細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞表達(dá)不同類(lèi)型的細(xì)胞因子受體和多鏈免疫識(shí)別受體（如TCRs、BCRs、FcRs、NKRs、CLRs）。受體利用磷酸化或通過(guò)銜接分子與激酶相連，激活免疫初始步驟。參與免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激酶有受體酪氨酸激酶、受體絲氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶（如JAK、SRC、SYK、TEC等）以及絲氨酸-蘇氨酸激酶。

主要激酶家族和免疫受體信號(hào)

（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1038/s41577-023-00877-7）

在自免疾病中，激酶調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化、炎癥反應(yīng)和信號(hào)通路。

激酶小分子抑制劑在自免疾病治療領(lǐng)域前景廣闊，比如小分子抑制劑口服方便且組織滲透性較好，比大分子生物藥更具優(yōu)勢(shì)。JAKs、IRAK4、RIPK、BTK、SYK、TPL2等小分子抑制劑開(kāi)發(fā)已取得較大進(jìn)展，但設(shè)計(jì)具有靶向選擇性和最小脫靶效應(yīng)的激酶抑制劑仍是具有挑戰(zhàn)的工作。

02 JAK——細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵

自免疾病產(chǎn)生與機(jī)體內(nèi)炎性細(xì)胞因子合成和釋放的失衡密切相關(guān)。參與其中的炎性細(xì)胞因子有白介素IL-2、IL-6、IL-12、IL-21、IL-22、IL-23、干擾素IFN-γ等。

JAK激酶家族能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)自這些細(xì)胞因子受體的信號(hào)，參與多種自免疾病的形成。如IL-6信號(hào)通路的異常激活與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等相關(guān)，而JAK正是IL-6受體下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵激酶。

JAK抑制劑與自免疾?。ㄔ醋晕墨I(xiàn)：doi: 10.1016/j.jaci.2021.08.010）（部分圖注：GCA：巨細(xì)胞動(dòng)脈炎；IBD：炎癥性腸??；PsO：銀屑??；RA：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；SSC：系統(tǒng)性硬化癥；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征；SpA：銀屑病關(guān)節(jié)炎）

JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中TYK2是當(dāng)下自免研究領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)。TYK2在IL-12、IL-23信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。

IL-23是促進(jìn)Th17細(xì)胞分化和功能的關(guān)鍵細(xì)胞因子，與銀屑?。≒sO）、炎癥性腸?。↖BD）等炎癥疾病發(fā)生相關(guān)。JAK抑制劑作用于信號(hào)通路下游，具有廣譜性。

研究表明，JAK抑制劑能夠有效緩解RA患者癥狀，如關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和功能障礙，同時(shí)改善炎癥指標(biāo)。在PsO患者中，JAK抑制劑可減少皮膚病變面積和嚴(yán)重程度，改善患者生活質(zhì)量。JAK抑制劑還在胃腸自免疾?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎、克羅恩?。┲酗@示出一定的療效。

托法替尼（Tofacitinib）是第-一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療RA的JAK抑制劑，能夠抑制JAK1和JAK3。類(lèi)似的JAK抑制劑還有巴瑞克替尼（Baricitinib）。

泛JAK抑制劑培非替尼（Peficitinib）已在日本獲批上市，用于治療RA。此外，共價(jià)雙激酶抑制劑利特昔替尼（Ritlecitinib）對(duì)JAK3及TEC家族中的酪氨酸激酶具高度選擇性，適用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者。

研究發(fā)現(xiàn)，TYK2催化結(jié)構(gòu)域的特定突變（如P1104A）能夠阻止受體介導(dǎo)的信號(hào)通路激活，進(jìn)而防止自免疾病的發(fā)生，是靶向TYK2的藥物研發(fā)理論基礎(chǔ)。目前，正在上演一場(chǎng)TYK2抑制劑“冰火二重奏"的研發(fā)較量。

2022年，首-款TYK2變構(gòu)抑制劑氘可來(lái)昔替尼（Deucravacitinib）獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療銀屑病。輝瑞的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑Ropsacitinib因無(wú)法規(guī)避JAK通路脫靶風(fēng)險(xiǎn)，最終退出銀屑病賽道。Ventyx的變構(gòu)抑制劑VRTX958因銀屑病及克羅恩適應(yīng)癥的臨床效果不佳而折戟。

在國(guó)內(nèi)，有多款TYK2抑制劑值得期待。諾誠(chéng)健華的ICP-3322和ICP-488分別特異性結(jié)合TYK2的JH1和JH2結(jié)構(gòu)域，且均進(jìn)入臨床3期。翰森制藥的HS-10374處于治療中重度斑塊狀銀屑病的臨床3期研究階段。益方生物的D-2570已完成銀屑病的臨床2期，并取得積極的試驗(yàn)結(jié)果。

03 解決方案——以常見(jiàn)自免疾病靶點(diǎn)為引

為推動(dòng)自免疾病療法的研發(fā)進(jìn)程，義翹神州精心梳理了近50種不同的自免疾病的藥物靶點(diǎn)信息，包括靶點(diǎn)蛋白、細(xì)胞因子、激酶。并依據(jù)藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、批準(zhǔn)上市這四個(gè)關(guān)鍵階段，對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行了細(xì)致分類(lèi)，以便您精準(zhǔn)掌握藥物研發(fā)的新動(dòng)態(tài)。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專(zhuān)注于介紹生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改文中的描述，還請(qǐng)大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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