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　　安全性研究中藥毒理研究與要求接軌

　　一等獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)成果是由*上海藥物研究所任進(jìn)研究員等完成的“傳統(tǒng)中藥活性成分的系統(tǒng)分子毒理學(xué)研究”。針對中藥重要活性成分的毒性和機(jī)理，他們從分子水平提出了新觀點(diǎn)，建立了中藥安全評價(jià)的若干分子毒理學(xué)模型，為中藥潛在毒性早期發(fā)現(xiàn)及臨床長期用藥的安全性提供了重要依據(jù)。

　　要按科學(xué)發(fā)展觀傳承與創(chuàng)新中藥，實(shí)現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化進(jìn)而進(jìn)入醫(yī)藥主流市場，關(guān)鍵的瓶頸之一就是要加強(qiáng)和規(guī)范中藥安全性的系統(tǒng)研究。任進(jìn)等針對若干傳統(tǒng)常用中藥的活性成分通過迥然不同的毒性靶器官與機(jī)制導(dǎo)致的嚴(yán)重毒性作用，例如馬兜鈴酸的腎毒性、雷公藤的肝腎毒性、漢防己甲素的肝毒性、大黃素的遺傳毒性等，應(yīng)用美國食品藥品管理局（FDA）剛剛提出明確要求的轉(zhuǎn)基因和基因敲除動(dòng)物等新模型，采用*的分子生物學(xué)、NMR代謝組學(xué)、核磁共振和計(jì)算機(jī)模擬等新方法，在不同水平上深入系統(tǒng)地研究了中藥活性成分的分子毒理學(xué)與毒性機(jī)理。如應(yīng)用肝臟P450還原酶特異性基因敲除小鼠模型，證明了肝臟P450酶及亞型CYP1A在馬兜鈴酸代謝中的重要解毒作用，發(fā)現(xiàn)其腎毒性作用的新靶點(diǎn)，闡明了體內(nèi)AA-DNA加合物形成的重要毒性機(jī)理，并建立了全新的肝臟P450酶缺陷型gpt delta轉(zhuǎn)基因小鼠模型，此模型可發(fā)展成為符合中藥特點(diǎn)的安全性評價(jià)新模型。此外，他們還直接證明了雷公藤甲素依賴于肝臟P450酶的代謝轉(zhuǎn)化而降低毒性，研究了漢防己甲素潛在的肝毒性及機(jī)理，發(fā)現(xiàn)大黃素與 Topo IIα的ATP結(jié)合位點(diǎn)可能是其引起DNA斷裂損傷作用的分子機(jī)制。

　　這些研究至今國內(nèi)外尚未見有同類水平的研究報(bào)告，具有顯著的新穎性。

　　新化合物、新成份發(fā)現(xiàn)為新藥創(chuàng)制奠定基礎(chǔ)

　　結(jié)構(gòu)新穎、多樣化天然活性物質(zhì)是發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的源泉。二等獎(jiǎng)成果、*上海藥物研究所岳建民研究員等進(jìn)行的“結(jié)構(gòu)新穎、多樣化天然活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)與研究”取得了一系列具有原創(chuàng)性的研究結(jié)果，對我國創(chuàng)新藥物的研究具有重要的推動(dòng)作用，并為認(rèn)識(shí)多種中藥的有效成分和中藥現(xiàn)代化提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

　　該研究對105種藥用植物進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)研究，獲得了2300個(gè)結(jié)構(gòu)多樣化的天然化合物，其中新化合物602個(gè)，新骨架化合物63個(gè)（含骨架重排、降解、擴(kuò)展等），并對新骨架化合物的生源形成途徑提出了假設(shè)，同時(shí)還修正了文獻(xiàn)報(bào)道的13個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)。他們從這些天然化合物中發(fā)現(xiàn)各類具有顯著生物活性的化合物76個(gè)，通過對其中11個(gè)活性物質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系研究，得到新衍生物405個(gè)，其中有58個(gè)活性比其母體顯著增強(qiáng)，并明確了它們的構(gòu)效關(guān)系。由此獲得的3個(gè)創(chuàng)新藥物候選結(jié)構(gòu)，已進(jìn)入臨床前研究的重要階段。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抗幽門螺旋桿菌（Hp）的候選化合物SIMM-005在200毫克/千克時(shí)能夠100%*Hp，其效果優(yōu)于相當(dāng)劑量的臨床三聯(lián)療法；抗抑郁化合物ADP001在小鼠絕望實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)，在應(yīng)用相當(dāng)于臨床常用藥物*半劑量（10毫克/千克）時(shí)具有同等療效；抗腫瘤新生血管生成的化合物PEX-25作用機(jī)制新穎，屬全新類型的抗腫瘤候選藥物。

　　另一項(xiàng)二等獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)成果“中草藥有效成分的新發(fā)現(xiàn)及其應(yīng)用”是由解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院張衛(wèi)東教授等進(jìn)行的研究。他們采用化學(xué)與生物學(xué)研究相結(jié)合的方法，從50種中草藥中共分離鑒定了2460個(gè)化合物，其中屬上發(fā)現(xiàn)的新成份344個(gè)，新骨架5個(gè)，為進(jìn)一步的藥效學(xué)、質(zhì)量控制、新藥研究提供了科學(xué)依據(jù)。其中，研究證實(shí)瑞香雙香豆素類化合物可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞定向分化為寡突膠質(zhì)細(xì)胞；發(fā)現(xiàn)瓜子金皂苷及假馬齒莧皂苷具有較強(qiáng)的抗抑郁作用；發(fā)現(xiàn)牛皮消中二聚苯乙酮類化合物具有顯著的抗谷氨酸致神經(jīng)興奮毒性作用；發(fā)現(xiàn)中藥土貝母雙糖鏈皂苷、藜蘆甾體生物堿及冷杉屬植物中結(jié)構(gòu)新穎的降二萜類化合物具有顯著的抗腫瘤活性；闡明黃芪甲苷是黃芪抗缺血性心肌損傷的主要成分，其作用機(jī)制主要為抗氧化和誘導(dǎo)一氧化氮形成，通過作用靶點(diǎn)研究證實(shí)黃芪甲苷是一個(gè)多靶作用的有效成分；發(fā)現(xiàn)常用中藥兩面針、白薇和金果欖中抗炎鎮(zhèn)痛的有效成分，發(fā)現(xiàn)中藥巖黃連中脫氫卡維丁具有顯著的抑制乙肝病毒并具有保肝的雙重活性。

　　這些研究對中藥的繼承與創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化和化起到了推動(dòng)作用。

　　由解放軍第302醫(yī)院全軍中藥研究所蔡光明研究員負(fù)責(zé)進(jìn)行的“三藏藥蕨麻抗慢性肝炎有效部位中主要化合物結(jié)構(gòu)鑒定及活性評價(jià)”通過對藏藥蕨麻藥用部位的提取并進(jìn)行抗慢性肝炎藥效的研究，從根本上闡明了蕨麻抗肝炎藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，并以此為基礎(chǔ)用現(xiàn)代分離、分析技術(shù)對其活性部位中主要化合物成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了系統(tǒng)研究，為病毒性肝炎開發(fā)安全、有效的治療藥物，以及補(bǔ)充新化合物和部分活性化合物的來源奠定了基礎(chǔ)。研究成果獲得三等獎(jiǎng)。

　　據(jù)進(jìn)一步介紹，他們采用大孔吸附樹脂純化技術(shù)，由藏藥蕨麻篩選獲得抗肝炎病毒的有效部位——蕨麻總皂苷類成分，通過對蕨麻有效部位總皂苷及其化合物蕨麻苷抗肝炎病毒的藥效學(xué)的系統(tǒng)評價(jià)，確認(rèn)了藏藥蕨麻的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。由蕨麻抗肝炎活性部位——蕨麻總皂苷類成分中分離獲得8個(gè)活性化合物成分，其中主要化合物成分——蕨麻苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的結(jié)構(gòu)鑒定已經(jīng)完成，均為是新化合物。完成了對蕨麻有效部位總皂苷及其化合物蕨麻苷抗肝炎、抗病毒藥效的系統(tǒng)評價(jià)，其結(jié)果顯示對鴨乙肝病毒復(fù)制具有較強(qiáng)的抑制作用。據(jù)悉，以其有效部位開發(fā)的抗肝炎新藥口服制劑目前已完成Ⅱb期臨床試驗(yàn)。

　　2009中國藥學(xué)會(huì)大會(huì)暨第九屆中國藥師周近日在湖南長沙召開，會(huì)上頒發(fā)了第四屆即2009年中國藥學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)，共有9項(xiàng)藥學(xué)科研領(lǐng)域的成果獲獎(jiǎng)。在這9項(xiàng)成果中，有關(guān)中藥與天然藥物的研究大放異彩，達(dá)6項(xiàng)之多，體現(xiàn)了我國學(xué)者對中藥與天然藥物研究*的情懷和關(guān)注。

　　新劑型創(chuàng)制彰顯雙重效益

　　七葉皂苷（Aescin）系七葉樹科Hippocastanacae和七葉樹屬Aesculus多種植物中含有的天然活性成分。其注射劑用于治療腦水腫、創(chuàng)傷或手術(shù)所致腫脹，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，但尚無口服制劑上市。三等獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)成果——由山東綠葉制藥股份有限公司、煙臺(tái)大學(xué)等完成的“歐開的研究與應(yīng)用”在國內(nèi)研究開發(fā)了七葉皂苷的口服制劑——七葉皂苷鈉片獲國家食品*批準(zhǔn)生產(chǎn)，目前已在20多個(gè)省市自治區(qū)推廣應(yīng)用，獲得了良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

　　在研究中，他們完成原料藥的制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、藥理及安全性評價(jià)、穩(wěn)定性研究，以及制劑的處方篩選、工藝流程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、有效期等研究工作。制備得到高純度原料，以指紋圖譜對產(chǎn)品進(jìn)行全面控制，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；發(fā)現(xiàn)了4個(gè)主要吸收峰的轉(zhuǎn)化規(guī)律，闡述了活性與主要吸收峰之間的關(guān)系；通過多中心、隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，證明了該藥治療急性損傷所致的四肢軟組織腫脹的安全性和有效性。他們系統(tǒng)開展了七葉皂苷的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，明確口服該藥后吸收迅速，而在體內(nèi)消除較慢，有效成分七葉皂苷的體內(nèi)過程基本符合二房室模型及一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除規(guī)律，為臨床合理用藥提供了理論基礎(chǔ)；成功建立了多組分制劑人體藥代動(dòng)力學(xué)方法，為行業(yè)多組分制劑藥代動(dòng)力學(xué)的研究提供了參考。

　　技術(shù)集成與示范研究為*中藥材規(guī)范化種植探路

　　由新疆維吾爾自治區(qū)中藥民族藥研究所、新疆維吾爾自治區(qū)民族藥工程技術(shù)研究中心賈曉光研究員等進(jìn)行的“新疆部分優(yōu)勢中藥材規(guī)范化種植技術(shù)集成與示范”研究，遵循國家《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）原則，依據(jù)新疆實(shí)際，立足于研究與調(diào)查相結(jié)合，實(shí)施多點(diǎn)、多途徑、多類型，同期、同比試驗(yàn)，通過對47種中藥、民族藥材的引種試種、人工繁育與規(guī)范化栽培技術(shù)的系統(tǒng)研究和累計(jì)5萬余畝的試驗(yàn)，篩選出適合新疆發(fā)展種植的甘草、新疆紫草、麻黃、板藍(lán)根、黑種草子、地黃、荊芥等中藥材、民族藥材的品種，對促進(jìn)新疆中藥材、民族藥材的生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；涂沙掷m(xù)化發(fā)展，促進(jìn)產(chǎn)品的深加工和加快與接軌的步伐都具有重要意義。

　　作為三等獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)成果之一，該研究的代表性工作包括：進(jìn)行了低能離子束注入甘草種子后的當(dāng)代生物效應(yīng)研究；完成了新疆甘草生產(chǎn)各環(huán)節(jié)害蟲的調(diào)查與防治技術(shù)的研究；甘草肥技術(shù)有效解決了新疆引種甘草中甘草苷含量不合格的問題，對規(guī)模化發(fā)展甘草規(guī)范化栽培具有極為重要的指導(dǎo)意義；提出了新疆紫草“免耕法”栽培技術(shù)；完成了甘草、新疆紫草、麻黃、板藍(lán)根、黑種草子、地黃、荊芥等藥材指紋圖譜、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究；制定了甘草、新疆紫草、麻黃、板藍(lán)根、黑種草子、地黃、荊芥等藥材省級(jí)藥材生產(chǎn)技術(shù)規(guī)程（SOP）（地方標(biāo)準(zhǔn)）；完成了《新疆常用中草藥種植與栽培》、《新疆常用藥用植物圖譜》等5部專業(yè)書籍的編輯，用于指導(dǎo)進(jìn)一步研究與推廣；通過對多種藥材生產(chǎn)基地建設(shè)類型的考察、實(shí)施及綜合評價(jià)，提出了可推廣實(shí)施的“企業(yè)+科研”、“企業(yè)+基地+科研”、“政府+科研”的3種模式。

　　記者感言

　　在回歸自然的熱潮下，中藥與天然藥物研究之潮風(fēng)起云涌。日本、韓國、美國、德國等國家都競相開展了中藥活性成份的提取、質(zhì)量檢測、體內(nèi)代謝和制劑特性等研究。與此相比，這一本為我國*的瑰寶，其研究卻顯得低迷而彷徨。作用機(jī)理研究不明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高、生產(chǎn)工藝落后，中藥化的大門始終難以叩響，生存之路令人憂心忡忡。然而，可喜的是，在今年中國藥學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)中，數(shù)項(xiàng)水平高、份量重、難度大、效益好的中藥與天然藥物研究項(xiàng)目讓我們再次鼓起了信心。比如，任進(jìn)等的研究按照標(biāo)準(zhǔn)在不同水平上深入系統(tǒng)地研究了中藥活性成分的分子毒理學(xué)與毒性機(jī)理；岳建民等的研究項(xiàng)目發(fā)表SCI論文123篇（通訊和*作者116篇），論文他引達(dá)557 次，單篇zui高22次，一系列高水平研究論文提高了我國天然產(chǎn)物化學(xué)研究的學(xué)術(shù)地位……這些成果無一不在表明，我國有能力站在中藥與天然藥物研究的舞臺(tái)，繼續(xù)保持特色和優(yōu)勢而前沿！