在局部皮膚給藥產(chǎn)品（Topical Drug Products）的仿制藥申請（ANDA）中，體外透皮試驗（IVPT）是評估生物等效性的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)美國FDA在2022年10月發(fā)布的行業(yè)指南草案《In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》，在進行IVPT試驗前，必須對離體皮膚樣本進行皮膚屏障完整性測試（Skin Barrier Integrity Test）。其中經(jīng)皮水分流失（TEWL）測試是FDA明確推薦且在行業(yè)內(nèi)被廣泛采用的測試評估方法。結(jié)合FDA法規(guī)對數(shù)據(jù)可靠性、方法學(xué)合規(guī)性的要求，現(xiàn)提供專業(yè)、嚴謹?shù)?/span>TEWL經(jīng)皮水分流失測量儀選型指南。

FDA法規(guī)對TEWL測試的要求

根據(jù)FDA的IVPT實驗指南草案，TEWL測試的目的是測量水蒸氣從皮膚切片底部穿過皮膚屏障到達外表面的速率。法規(guī)對測試過程提出了相關(guān)要求：

1. 抗環(huán)境干擾：IVPT實驗室環(huán)境中可能存在氣流和溫濕度波動，經(jīng)皮水分流失測量儀能將這些外部干擾降至低。

2. 高靈敏度與重現(xiàn)性：能夠準(zhǔn)確區(qū)分屏障完整皮膚與受損皮膚（通常TEWL值超過特定閾值如15 g/m2/h的皮膚將被剔除）。

3. 校準(zhǔn)與維護支持：保證測量數(shù)據(jù)的可比性與重現(xiàn)性

4. 原位測量能力：皮膚切片需固定在擴散池（如Franz擴散池）中（供體室和受體室之間），TEWL測量必須在擴散池上直接進行。

基于FDA的監(jiān)管邏輯和IVPT實驗的實際需求，TEWL經(jīng)皮水分流失測量儀選型時應(yīng)重點考量以下五個方面

1. 測量原理

市面上的TEWL儀器主要分為開放腔（Open-chamber）和封閉腔（Closed-chamber）。封閉腔測量原理為非穩(wěn)態(tài)濕度上升速率法，測量時水汽在測試腔內(nèi)累積，測量后需要一定的排氣時間，與環(huán)境濕度平衡后方可進行下次測量。

選型建議：在IVPT實驗中，皮膚樣本固定在面積（通常約1.77cm²）較小的Franz擴散池中。封閉腔探頭（如業(yè)界常用的ASCH AS-VT150RS等）能夠形成一個封閉的測量室，消除實驗室空調(diào)，人員走動帶來的環(huán)境氣流干擾，確保水蒸氣通量數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。這對于滿足FDA對方法學(xué)驗證的嚴苛要求非常重要。

2. 測量精度（Accuracy）和數(shù)據(jù)重現(xiàn)性（Reproducibility）

經(jīng)皮失水儀需要有很高的測量靈敏度，以便在皮膚屏障功能的輕微受損時能夠檢測到TEWL值變化，另外儀器在TEWL低值區(qū)間（≤4.0g/m2/h）和高值區(qū)間（≥30.0g/m2/h）的水分流失率下都能保持良好的數(shù)據(jù)重現(xiàn)性，不能出現(xiàn)較大數(shù)據(jù)波動。

選型建議：測量精度為0.1g/m2/h或更低0.01g/m2/h。

3. 測量速度

IVPT實驗通常需要同時處理12個以上的擴散池（FDA指南及EMA要求通常需要來自多個供體的平行樣本）。

選型建議：選擇響應(yīng)時間短、測量速度快（如幾秒到十幾秒內(nèi)出結(jié)果）的儀器。這不僅能提高實驗效率，還能減少皮膚樣本暴露在非實驗環(huán)境中的時間，保證樣本活性的穩(wěn)定性。

4. 探頭適配性：與擴散池的適配

FDA指南明確指出，皮膚需安裝在擴散池中進行測試。因此，TEWL儀器的探頭尺寸必須能適配實驗Franz擴散池供體室的開口大小。

選型建議：選擇提供多種適配器（Adapter）或定制探頭尺寸的品牌，確保探頭能夠緊密貼合擴散池，防止環(huán)境空氣漏入影響讀數(shù)。

5. 經(jīng)皮水分流失測量儀的校準(zhǔn)與維護支持

FDA在審查時會關(guān)注經(jīng)皮水分流失測量儀是否處于經(jīng)過驗證的良好狀態(tài)。

選型建議：供應(yīng)商需要提供清晰的出廠校準(zhǔn)報告/校準(zhǔn)規(guī)程、定期的原廠校準(zhǔn)服務(wù)以及完整的IQ/OQ/PQ（安裝、運行、性能確認）驗證文件支持。

URS編制要點

- 測量原理是封閉腔式還是開放腔測量技術(shù)

- 測量參數(shù)是否包含TEWL值，溫度，濕度

- TEWL值測量范圍

- 測量精度

- 測量后排氣，測試腔與環(huán)境濕度平衡實時監(jiān)測

- 測量探頭是否能與實驗室現(xiàn)有的Franz擴散池匹配

- 供應(yīng)商能否提供多點TEWL值校準(zhǔn)報告，日常校準(zhǔn)還是定期返廠校準(zhǔn)

- 供應(yīng)商能否提供完整的IQ/OQ驗證服務(wù)

總結(jié)與建議

在面向FDA ANDA申報的IVPT研究中，TEWL測量儀不僅是一臺實驗儀器設(shè)備，更是保障數(shù)據(jù)可靠性與法規(guī)依從性的實驗工具。嚴格遵循FDA《用于ANDA提交的局部給藥產(chǎn)品體外透皮試驗指南》，選擇一款高精度、符合合規(guī)性要求的TEWL測量儀，不僅能有效剔除受損的離體皮膚屏障樣本，更能為藥企的局部給藥產(chǎn)品研發(fā)和仿制藥申報鋪平道路，大大提升獲批的成功率。

參考資料

1. Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs, FDA Mar.2026

2. 局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）, CDE,2025.06

3. In Vitro Permeation Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs, FDA Oct,2022

4. IVRT與IVPT試驗在地奈德乳膏和洗劑生物等效性BE研究