FDA在2021年8月17至9月8日期間，對美國藥企Boothwyn Pharmacy LLC進(jìn)行了為期10天的檢查， 并于2024年2月29日在其網(wǎng)站上公布了9頁的483表格，共計9條觀察項，主要內(nèi)容如下：
1. 首過空氣受阻。
2. 生產(chǎn)危險藥品時沒有提供足夠的密封、隔離、工作表面清潔、器皿清潔和人員清潔以防止交叉污染。
3. 設(shè)備、物料或用品在進(jìn)入無菌加工區(qū)域前未消毒。
4. 在潔凈室和ISO 5無菌加工區(qū)域使用殺孢劑不充分。
5. ISO 5無菌加工區(qū)域有難以清潔、產(chǎn)生顆粒和明顯污濁的設(shè)備或表面。
6. 手套清洗/消毒后進(jìn)行人員取樣，手套指尖取樣結(jié)果不能代表無菌加工環(huán)境，不能提供有意義的結(jié)果。
7. 培養(yǎng)基模擬灌裝未在具挑戰(zhàn)性或壓力的條件下進(jìn)行。
8. ISO 5區(qū)域未在動態(tài)條件下進(jìn)行確認(rèn)。
9. 未能確認(rèn)水的質(zhì)量適合其在生產(chǎn)非無菌藥品中的預(yù)期用途。
可以看出，本份483表格的絕大多數(shù)內(nèi)容都與污染相關(guān)。
第4條觀察項涉及到了ISO5(A/B級)殺孢子劑使用的相關(guān)缺陷，具體如下：
Observation 4 觀察項4
The use of sporicidal agents in the cleanrooms and ISO 5 classified aseptic processing area was inadequate. Specifically.
在潔凈室和ISO 5無菌加工區(qū)域使用殺孢子劑是不充分的。例如：
A.Your pharmacy technician (b)(4) did not allow the required (b)(4) contact time (also known as "dwell time"), per your procedures and the cleaning agent manufacturer's use directions, for your disinfectant/sporicidal cleaning agent (b)(4) when used on the floor of the sterile suite containing the laminar airflow workstation (LAFW), during (b)(4) cleaning on August 20, 2021. Most areas of the floor had a drying time of less than (b)(4). Additionally, (b)(4) did not use the disinfectant/sporicidal cleaning agent on the ceiling and walls of the ISO 7 classified buffer room. You failed to establish an adequate contact time for your sporicidal agent used to disinfect your aseptic processing areas. (b)(4) stated that the disinfectant/sporicidal cleaning agent may be allowed to dry prior to (b)(4), though the surface may not be touched afterwards for that length of time.
你們的生產(chǎn)人員XX在2021年8月20日清潔期間，按照你們的規(guī)程和清潔劑生產(chǎn)商的使用說明，你們的消毒劑/殺孢子劑在有層流氣流工作站(LAFW)的無菌室地板上使用時，未達(dá)到規(guī)定的接觸時間(也稱為“停留時間”)。地板的大部分區(qū)域的干燥時間小于XXX。此外，XX未在ISO 7級別緩沖室的天花板和墻壁上使用消毒/殺孢子劑。你們沒有為你們用于消毒無菌加工區(qū)域的殺孢劑建立足夠的接觸時間。XX述明，在XXXX之前可以讓消毒劑/殺孢劑干燥，雖然此之后的一段時間內(nèi)，不得觸碰表面。
B.Your pharmacy technician (b)(4) did not clean the (b)(4) located between the ISO 8 classified preparation room and the ISO 7 classified buffer room with a sporicidal agent or any cleaning agent during direct observation of the (b)(4) cleaning of the sterile suite containing the LAFW on August 20, 2021.
在2021年8月20日直接觀察到，你們的生產(chǎn)人員XX在清潔有LAFW的無菌室時，沒有使用殺孢子劑或任何清潔劑清潔位于ISO 8準(zhǔn)備室和ISO 7緩沖室之間的XXX。
C.During the (b)(4) cleaning of the sterile suite containing the LAFW on August 20, 2021, your pharmacy technician (b)(4) inconsistently cleaned the walls of the ISO 7 classified ante room, switching back and forth between (b)(4) and (b)(4) such that only one solution or the other was used on sections of the walls, rather than using the (b)(4) first with a (b)(4) dwell time followed by a (b)(4) cleaning, per your cleaning procedures. For example, only (b)(4) was used to clean the back wall and far section of the right wall of the ante room. Also, both (b)(4) and (b)(4) were sprayed onto the (b)(4)simultaneously to clean the glass door leading from the ante room into the buffer room. No other sporicidal agent is used on a (b)(4) basis.
在2021年8月20日對有LAFW的無菌室進(jìn)行清潔期間，你們的生產(chǎn)人員不一致地清潔了ISO 7前室的墻壁，在XX和XXX之間來回切換，使得只在部分墻壁上使用了一種溶液，而不是按照你們的清潔程序先使用XX并停留XXX時間，然后使用XXXX進(jìn)行清潔。例如，僅使用XX清潔前室的后墻和右墻的遠(yuǎn)端。另外，將XX和XXX同時噴灑到XXX上，以清潔從前置室通往緩沖室的玻璃門。在XX的基礎(chǔ)上不使用其他殺孢子劑。
D.On August 19, 2021, your pharmacy technician (b)(4) did not clean the interior ceiling "grate" of the BSC with a sporicidal agent before or after producing ''TRICHLORMETHAZIDE-DEXAMETHASONE ACETATE 10 MG/ 0.5 MG/ML INJ" (lot 08192021@11) and "GLYCOPYRROLATE 0.2 MG/ML INJ" (lot 08192021@12), purported to be sterile. She stated she does not clean the ceiling "grate" during routine (b)(4), or (b)(4) cleaning, nor between products.
2021年8月19日，你們的生產(chǎn)人員在生產(chǎn)號稱無菌的XX和XXX(批號XXXX)之前或之后，未使用殺孢子劑清潔BSC的內(nèi)部天花板“格柵”。她表示，在常規(guī)XX或XXX清潔期間，她不會清潔天花板“格柵”，也不會在生產(chǎn)不同產(chǎn)品的間隙進(jìn)行清潔。
E.On August 20, 2021, your pharmacy technician (b)(4) did not clean the interior back wall "grate" of the laminar airflow workstation (LAFW) with a sporicidal agent before or after producing "AMMONIUM CHLORIDE 2% INJ" (lot 08202021@5), purported to be sterile. He stated he does not clean the back wall "grate" of the LAFW during routine (b) (4) cleaning, nor between products.
2021年8月20日，你們的生產(chǎn)人員在生產(chǎn)XX(批號XXX)之前或之后未使用殺孢子劑清潔層流工作站(LAFW)的內(nèi)部后墻“格柵”，該產(chǎn)品號稱是無菌的。他說他在常規(guī)XX清潔期間沒有清潔LAFW的后墻“格柵”，也沒有在生產(chǎn)不同產(chǎn)品的間隙進(jìn)行清潔。
FDA清潔消毒相關(guān)的缺陷(2022-2023)
“Disinfecting agents and [cleaning pads] [cleaning wipes] used in the ISO 5 classified aseptic processing areas were not sterile. ”
ISO 5級無菌工藝區(qū)使用的消毒劑和[清潔擦][清潔布]不是無菌的。
“[Equipment was] [Materials or supplies were] not disinfected prior to entering the aseptic processing areas. ”
[設(shè)備][物料或耗材]在進(jìn)入無菌工藝區(qū)之前未進(jìn)行消毒。
“Disinfectant contact time (also known as ”dwell time“) and coverage of the item being disinfected were insufficient to achieve adequate levels of disinfection.”
消毒劑的接觸時間(也稱為“停留時間”)以及在被消毒物品上的覆蓋范圍不夠，無法達(dá)到充分消毒水平。
“The use of sporicidal agents in the [cleanrooms] [ISO 5 classified aseptic processing] area was [inadequate] [infrequent].”
在[潔凈室][ISO 5級無菌工藝區(qū)][不充分][不經(jīng)常]使用殺孢子劑。
“a. You failed to validate your written cleaning procedure for your laminar flow (b)(4) and your cleanrooms where your products are manufactured. Additionally, you failed to establish the effectiveness of disinfectants used in this procedure.
b. Your written procedure for cleaning the (b)(4) and cleanroom did not specify the contact time for disinfectants.”
a.您未能驗證您的層流(b)(4)和制造產(chǎn)品的潔凈室的書面清潔程序。此外，您未能確定此程序中使用的消毒 劑的有效性。
b.您清潔(b)(4)和潔凈室的書面程序沒有指定消毒劑的接觸時間。
潔凈室消毒
Cleanroom Disinfection
歐盟GMP附錄《無菌藥品生產(chǎn)》中其對消毒劑的要求主要包含以下幾方面：
殺孢子劑定義
在規(guī)定的時間內(nèi)，足夠的濃度下，能夠殺滅細(xì)菌和霉菌孢子的試劑。它可以殺滅所有的營養(yǎng)微生物。
消毒SOP
潔凈室的消毒尤為重要，應(yīng)按照書面程序?qū)ζ溥M(jìn)行徹底清潔和消毒。清潔程序應(yīng)有效去除消毒劑殘留物，為使消毒有效，應(yīng)事先進(jìn)行清潔以去除表面污染。
消毒劑輪換
消毒應(yīng)包括定期使用殺孢子劑。應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)測，以評估消毒計劃的有效性并檢測微生物菌群類型的變化(例如，對當(dāng)前使用的消毒方案有抵抗力的生物)。應(yīng)使用一種以上的消毒劑，以確保在它們具有不同作用方式的情況下，它們的組合使用對細(xì)菌和真菌有效。
消毒劑標(biāo)準(zhǔn)
A 級和 B 級區(qū)內(nèi)的消毒劑和清洗劑在使用前應(yīng)當(dāng)是無菌的(在C級和D級使用的消毒劑也可能要求是無菌的)，如果消毒劑和去污劑是由無菌產(chǎn)品制造商配制的，應(yīng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染；配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在清潔容器內(nèi)，且在規(guī)定期限內(nèi)保存。如果消毒劑和清潔劑是“現(xiàn)成”的，則在成功完成相應(yīng)供應(yīng)商資格的前提下，可以接受分析證書或合格證書的結(jié)果。
消毒劑驗證
消毒工藝應(yīng)經(jīng)過驗證。驗證應(yīng)證明特定的使用方式下消毒劑的適用性和有效性，并應(yīng)支持所制備溶液的使用期限。
制藥潔凈室專用消毒液
樂純生物集團(tuán)旗下子公司斯坦利思消毒液產(chǎn)品包括即用型醇類、復(fù)方季銨鹽、3%*、6%*和復(fù)方過氧化物類的消毒液，以及復(fù)方過氧化物(S)、復(fù)方季銨鹽(H)濃縮型消毒液。
所有產(chǎn)品均可提供COA、MSDS、微生物效力驗證報告、安全性評價等技術(shù)文件。
制藥潔凈室空間消毒滅菌設(shè)備
制藥企業(yè)對于潔凈室微生物控制的要求越來越高，不管是表面消毒，或是空間滅菌，都十分注重芽孢殺滅計劃。*滅菌成為制藥企業(yè)空間滅菌的最佳選擇，斯坦利思針對制藥行業(yè)對于潔凈室空間滅菌服務(wù)的需求，推出了空間干霧/汽化消毒滅菌設(shè)備以及與其配套使用的殺孢子劑，同時推出了*空間滅菌服務(wù)。
潔凈室清潔
Cleanroom Cleaning
潔凈室潔凈度是決定產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，而良好潔凈度的維持，并不是一件簡單的事，很多廠商在選擇潔凈室用耗材方面往往有評估或質(zhì)量認(rèn)證等相關(guān)問題。
因此建立一個完整的潔凈室用耗材概念，也就更加重要；而潔凈室內(nèi)工作環(huán)境的潔凈維持又要嚴(yán)謹(jǐn)許多，但該如何處理呢？
由于污染物有很多種，嚴(yán)格來說，針對不同的污染物會有不同的清除方式。而且要同時考慮污染物所附著的表面。
潔凈室清潔應(yīng)用耗材
斯坦利思潔凈室清潔用具齊全，產(chǎn)品包括：可滅菌拖把拖布、無塵擦拭布、預(yù)濕擦拭布，清潔小車等系列產(chǎn)品。
產(chǎn)品均可提供COA、TDS等技術(shù)文件。
預(yù)濕無菌擦拭布
斯坦利思預(yù)濕無菌擦拭布專為GMP A和B級別設(shè)計使用，在class 100級環(huán)境清洗包裝，三層包裝后，γ射線輻照滅菌，可達(dá)到10-6的無菌保障水平，滿足制藥、生物技術(shù)行業(yè)嚴(yán)格的微生物污染控制要求。不同材質(zhì)的干布和不同種類的消毒劑進(jìn)行預(yù)濕，多種款式規(guī)格。
隔離器專用拖把
潔凈室個人防護(hù)
Clean room personal protection
潔凈室個人防護(hù)產(chǎn)品
斯坦利思潔凈室清潔個人防護(hù)系列產(chǎn)品包括：潔凈室專用口罩、可滅菌護(hù)目鏡，系列防護(hù)手套，系列防護(hù)服。
產(chǎn)品均可提供COA、TDS等技術(shù)文件。
關(guān)于斯坦利思
斯坦利思成立于2011年，專注于制藥行業(yè)的潔凈室清潔消毒及微生物污染控制，提供制藥企業(yè)潔凈室污染控制的全領(lǐng)域清潔耗材、清潔消毒工具、消毒劑以及個人防護(hù)等專業(yè)的潔爭室污染控制解決方案，并提供消毒劑驗證、GMP咨詢等全方位服務(wù)，是一家集研發(fā)，生產(chǎn)，銷售于一身的高新技術(shù)企業(yè)。
斯坦利思于2023年8月正式加入樂純生物集團(tuán)，成為其制藥級生物工藝、耗材大版圖中的一支重要力量。
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