在藥械組合產(chǎn)品這一日新月異的領(lǐng)域中，組件供應(yīng)商之間，以及供應(yīng)商與制藥企業(yè)之間的協(xié)同增效至關(guān)重要。尤其在將預(yù)灌封注射器(PFS)集成至自動注射器的開發(fā)過程中，協(xié)作更是不可或缺。此類合作關(guān)系遠(yuǎn)非簡單的交易往來，是真正能夠提升產(chǎn)品性能、確保符合監(jiān)管要求并能前瞻性地預(yù)見未來需求的戰(zhàn)略伙伴關(guān)系。成功的合作最終將打造出以患者為中心的藥械組合產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)"1+1>2"的卓越成效。
隨著新行業(yè)指南的出臺，例如，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)針對遞送藥物和生物制品的器械所制定的《基本藥物遞送輸出指南》(EDDO)，企業(yè)間的緊密協(xié)作對于藥械組合產(chǎn)品的成功開發(fā)變得比以往任何時候都更為關(guān)鍵。
鑒于每個組件供應(yīng)商在構(gòu)建穩(wěn)健系統(tǒng)中都承擔(dān)著關(guān)鍵的作用，那核心問題在于：如何為制藥合作伙伴減輕研發(fā)負(fù)擔(dān)，降低開發(fā)過程中的產(chǎn)品失敗風(fēng)險(xiǎn)，并加快產(chǎn)品上市速度？針對這一挑戰(zhàn)，Gerresheimer、Aptar Pharma 和 SHL Medical 攜手合作，共同采集了自動注射器系統(tǒng)(圖 1)的功能與性能數(shù)據(jù)。該系統(tǒng)基于 SHL Medical 的 Molly® 自動注射器平臺，集成了 Gerresheimer 高品質(zhì)的 Gx® Elite 注射器與 Aptar 的 Premium Coat® 膠塞。此次三方合作充分證明：通過共享專業(yè)知識并在開發(fā)早期生成數(shù)據(jù)，能夠有效簡化開發(fā)流程，助力制藥企業(yè)為其藥械組合產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)最優(yōu)成果。”
確保自動注射器類藥械組合產(chǎn)品的合規(guī)性與性能
將預(yù)灌封注射器(PFS)集成至自動注射器面臨著獨(dú)特挑戰(zhàn)，這對精度、可靠性及各組件間的無縫整合提出了很高要求。注射器針筒、彈性體密封件及自動注射裝置等每一部件必須協(xié)同運(yùn)作，以保障最終藥械組合產(chǎn)品的整體安全性與有效性。在此過程中，組件供應(yīng)商發(fā)揮著至關(guān)重要的作用：他們需要依據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)對其產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格的測試與驗(yàn)證。這些標(biāo)準(zhǔn)涵蓋新發(fā)布的《美國藥典》(USP)<382> 與 <1382>、針對預(yù)灌封注射器的 ISO 11040-8 章節(jié)、針對自動注射器的 ISO 11608-1 與 ISO 11608-5 章節(jié)，以及美國 FDA 發(fā)布的《基本藥物遞送輸出指南》(EDDO)。
USP <382>
本通用章節(jié)規(guī)定了注射劑包裝/給藥系統(tǒng)的適用性功能要求，包括部分或全部由彈性材料制成的主要包裝組件。針對預(yù)灌封注射器(PFS)，USP <382> 的規(guī)范范疇具體包括：啟動力與滑動力(BLGF)、護(hù)帽功能、活塞密封完整性以及完整性測試。
ISO 11040-8
ISO 11040-8 是 ISO 11040系列標(biāo)準(zhǔn)的一部分，主要關(guān)注藥品包裝系統(tǒng)及組件，專門規(guī)范用于給藥的“成品預(yù)灌封注射器”。該標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了預(yù)灌封注射器(PFS)在設(shè)計(jì)、功能性、安全性及材料方面的具體要求，以確保其在使用過程中的安全有效性，并維持產(chǎn)品的完整性。其規(guī)范范圍包括：尺寸規(guī)格、性能測試，以及對醫(yī)療專業(yè)人員和最終用戶至關(guān)重要的可用性特征。
ISO 11608-1 與 ISO 11608-5
ISO 11608 系列標(biāo)準(zhǔn)(尤其是第 1 部分和第 5 部分)，規(guī)定了含針注射系統(tǒng)中自動化功能的性能要求與測試方法。這些標(biāo)準(zhǔn)明確了評估具有自動功能(如藥物輸送和針頭插入)的裝置所應(yīng)遵循的必要標(biāo)準(zhǔn)。其涵蓋的關(guān)鍵要素包括：給藥機(jī)制、性能測試、安全性、可用性及機(jī)械性能要求。該系列標(biāo)準(zhǔn)有助于制造商設(shè)計(jì)與開發(fā)可靠、安全的自我給藥裝置，從而推動監(jiān)管審批流程，并提升用戶對自動化醫(yī)療裝置的信任度。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）針對遞送藥物和生物制品裝置所制定的“基本藥物遞送輸出指南”（EDDO）
在開發(fā)藥物及生物制品給藥裝置時，充分考量基本藥物遞送輸出(EDDO)對于確保產(chǎn)品的療效、安全性及法規(guī)合規(guī)性至關(guān)重要。對此，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提供了明確的指導(dǎo)原則。供應(yīng)商可在藥械組合產(chǎn)品開發(fā)的早期階段，針對部分 EDDO 指標(biāo)開展預(yù)測試，以降低后續(xù)開發(fā)負(fù)擔(dān)。重點(diǎn)評估維度包括：給藥劑量的準(zhǔn)確度與精密度、給藥速率、用戶界面與可用性、系統(tǒng)的可靠性與穩(wěn)健性，以及安全性與風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
通過系統(tǒng)整合為藥械組合產(chǎn)品的成功開發(fā)奠定基礎(chǔ)
基于對系統(tǒng)物理性能的了解與經(jīng)驗(yàn)，組件供應(yīng)商可針對典型使用場景建立合理假設(shè)，進(jìn)而生成具有價(jià)值且獨(dú)立于特定藥物的平臺數(shù)據(jù)。該方法通過實(shí)施關(guān)鍵性測試，有效驗(yàn)證自動注射器系統(tǒng)及其組件的性能，涵蓋以下核心維度：
– 護(hù)帽拔出力(PoF)：評估在保持無菌性的前提下護(hù)帽移除的便捷性。
– 啟動力與滑動力(BLGF)：利用模擬液復(fù)現(xiàn)注射過程中的受力情況。
– 自動注射器適配性：確保尺寸與功能上的兼容性。
通過提供詳盡全面的數(shù)據(jù)支持，供應(yīng)商能夠幫助制藥企業(yè)無需從零開始研發(fā)，即可選擇最優(yōu)組件方案，從而加速開發(fā)進(jìn)程并降低項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)。除平臺開發(fā)外，供應(yīng)商關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn)室或第三方獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室還可開展穩(wěn)定性研究、臨床使用模擬及人因工程(可用性)測試。這種前瞻性的協(xié)作模式為藥械組合產(chǎn)品的成功開發(fā)及監(jiān)管設(shè)計(jì)驗(yàn)證奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
風(fēng)險(xiǎn)評估在系統(tǒng)測試中同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。供應(yīng)商必須評估組件失效的風(fēng)險(xiǎn)，并制定相應(yīng)的緩解措施。例如，啟動力與滑動力(BLGF)通常具有較高的可預(yù)測性，自動注射器的彈簧力可根據(jù)特定性能要求進(jìn)行調(diào)整(見表1)。
注射器針筒與彈性體組件的接觸面
注射器針筒與彈性體組件(包括針頭護(hù)帽及膠塞)之間的接觸面，對器械裝置的物理性能至關(guān)重要。圖1闡述了可能影響該接觸面特性的物理因素，這些因素既可能是依賴藥物的，也可能是與藥物無關(guān)的。
USP <382>和USP <1382>章節(jié)為這些組件的功能性數(shù)據(jù)提供了指導(dǎo)。盡管藥品上市后的合規(guī)終責(zé)在于制藥企業(yè)，但組件供應(yīng)商仍可先行驗(yàn)證裝置中關(guān)鍵且非藥物相關(guān)的功能。這些測試通常包括使用注射用水或其他模擬液體填充注射器進(jìn)行范圍界定評估，以建立基礎(chǔ)性能數(shù)據(jù)。所謂“范圍界定”，即是將性能良好的組合產(chǎn)品作為平臺方案推薦給藥企，而效果欠佳的組合則不予優(yōu)先考慮。通過測試和評估不同注射器針筒與彈性體之間的配合度，有助于確定最終將集成至自動注射器中的容器規(guī)格。這些平臺測試數(shù)據(jù)對于根據(jù)預(yù)期用途確定器械裝置內(nèi)的最佳初級包裝組合至關(guān)重要。例如，來自格雷斯海姆和Aptar Pharma等測試實(shí)驗(yàn)室的BLGF曲線，正是助力選擇最優(yōu)組件的關(guān)鍵工具。
注射器特征：非藥物相關(guān)型與藥物依賴型
如果組件供應(yīng)商之間通力協(xié)作，各項(xiàng)基本要求的可靠性測試可由組件供應(yīng)商負(fù)責(zé)實(shí)施。其中，非藥物相關(guān)測試主要取決于材料屬性，完全不受藥物特性影響，可由供應(yīng)商單獨(dú)執(zhí)行。系統(tǒng)級要求測試雖受液體理化性質(zhì)影響，但其本質(zhì)仍屬物理范疇；因此，可采用模擬液進(jìn)行替代測試，使供應(yīng)商在接觸原料藥(API)前即可完成設(shè)備系統(tǒng)的適配與優(yōu)化。此類協(xié)作產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，有助于確定最優(yōu)的注射器系統(tǒng)及自動注射器設(shè)計(jì)方案。然而，針對預(yù)灌封注射器成品或已裝配至自動注射器中的注射器，必須開展藥物依賴性測試，此類測試僅能在制藥企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)實(shí)施(見圖2)。
硬質(zhì)針頭護(hù)帽(RNS)的拔出力(PoF)本質(zhì)上與藥物無關(guān)，取決于以下因素：
– 錐頭尺寸
– 針頭外徑(OD)
– 硬質(zhì)針頭護(hù)冒的設(shè)計(jì)與材料
– 硅化工藝
– 滅菌條件
– 儲存時間與條件
作為預(yù)灌封注射器的核心參數(shù)，啟動力和滑動力(BLGF)顯著受藥液性質(zhì)影響。具體而言，滑動力的主要影響因素包括：
– 針筒材質(zhì)
– 針筒長度與內(nèi)徑(ID)
– 針頭長度與內(nèi)徑
– 藥液黏度
– 彈性體選材與設(shè)計(jì)
– 硅化工藝及用量
– 加塞方式
– 儲存時間與條件
– 測試應(yīng)用的速度參數(shù)
為在缺乏既定藥物制劑的情況下評估滑動力，注射器供應(yīng)商可采用模擬藥物特性的模型液來生成導(dǎo)向性數(shù)據(jù)。
Gerresheimer 與 Aptar Pharma 針對 2.25 mL Gerresheimer Gx® Elite 注射器進(jìn)行了一系列測試(見圖3)，以展示該注射器整體的系統(tǒng)性能。自動注射器通常在低溫環(huán)境下儲存，例如在使用前存放于患者的冰箱中。在這種情況下，拔除護(hù)帽可能會導(dǎo)致不可接受的高拔出力(PoF)。測試表明，在優(yōu)化了錐體與彈性體的接觸面后，5°C 的儲存條件對拔出力沒有顯著影響。在優(yōu)化錐頭/硬質(zhì)針頭護(hù)帽(RNS)接觸面后，對硬質(zhì)針頭護(hù)帽拔出力(RNS PoF)進(jìn)行了測試：室溫下的平均值為 10.59 N，而在 5°C 冷藏儲存條件下的平均值為 12.16 N。這些結(jié)果被視為優(yōu)異，因?yàn)槟壳邦A(yù)灌封注射器(PFS)的標(biāo)準(zhǔn)拔出力值通常在 30 N 或更高。
預(yù)灌封注射器與自動注射器的接口
實(shí)現(xiàn)預(yù)灌封注射器針筒與自動注射器的無縫集成至關(guān)重要，這直接決定了最終組合產(chǎn)品的功能性、安全性及可靠性。部分性能參數(shù)與藥物無關(guān)，可在開發(fā)早期進(jìn)行預(yù)先評估。此類參數(shù)包括：針頭護(hù)帽拔出力、激活力以及各組件間的整體機(jī)械兼容性。相比之下，更多關(guān)鍵的功能性參數(shù)——如啟動力與滑動力(BLGF)及注射時間——則高度依賴于藥物制劑的物理特性。盡管如此，供應(yīng)商仍可依據(jù)藥企合作伙伴提供的制劑數(shù)據(jù)，對這些參數(shù)進(jìn)行前瞻性的模擬評估。
此類預(yù)先評估使供應(yīng)商能夠在針對特定藥物的測試啟動之前，識別潛在風(fēng)險(xiǎn)、優(yōu)化組件的匹配度并確保符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)(圖2)。通過運(yùn)用平臺性能數(shù)據(jù)，供應(yīng)商可為藥械組合產(chǎn)品推薦最合適的材料和組件。這些早期共享的數(shù)據(jù)不僅有助于簡化開發(fā)流程，還能降低制藥公司在選擇初級容器時的風(fēng)險(xiǎn)，減少了代價(jià)高昂的設(shè)計(jì)迭代，并加快了產(chǎn)品上市時間。
非藥物相關(guān)型與藥物依賴型注射器的系統(tǒng)特性
自動注射器中的預(yù)灌封注射器(PFS)具備若干非藥物相關(guān)(Liquid-Agnostic)的基礎(chǔ)特性，這些特性必須經(jīng)過測試和驗(yàn)證。此類特性包括：尺寸配合度、針頭護(hù)帽移除力、激活力(選擇合適的彈簧)以及穿刺力(取決于針頭外徑和規(guī)格)。相比之下，藥物依賴型自動注射器(已集成預(yù)灌封注射器)系統(tǒng)特性則更為復(fù)雜，例如：劑量準(zhǔn)確性、實(shí)際給藥量、平均滑動力以及注射時間。針頭內(nèi)徑、藥液粘度、藥液密度、溫度以及針頭伸出長度等因素，均會顯著影響系統(tǒng)的功能性。
Gerresheimer、SHL Medical 和 Aptar Pharma 在一項(xiàng)聯(lián)合研究中，對平均滑動力和注射時間這兩項(xiàng)藥物依賴型的性能特征進(jìn)行了測試。與圖 3 所示的拔出力(PoF)測試一樣，本次測試使用了一支 2.25 mL 的 Gx® Elite 注射器，配備 27G 薄壁針頭(內(nèi)徑 0.28 mm)。注射器內(nèi)灌裝了粘度為 15 cP 的甘油溶液，采用 Aptar Pharma 的 PremiumCoat® 活塞進(jìn)行加塞，并組裝到 SHL Medical 的 Molly® 自動注射器中。測試結(jié)果顯示，在 0.5 mm/s 的速度下，平均滑動力為 3.66 N；而在 5 mm/s 的較高注射速度下，平均滑動力為 33.01 N。在該系統(tǒng)配置下，測得的注射時間為 9.41 秒，這是自動注射器應(yīng)用中常用的目標(biāo)值(見圖 4)。
結(jié)論
SHL Medical、Aptar Pharma 和格雷斯海姆共同印證了制藥公司與組件供應(yīng)商之間的協(xié)作，對于成功開發(fā)基于自動注射器的藥械組合產(chǎn)品起著至關(guān)重要的作用。早期獲取的與藥物相關(guān)的信息越多，推薦適配的自動注射器系統(tǒng)就越容易。從注射器針筒、彈性體組件到自動注射器本身，每一個部件都必須經(jīng)過精密設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)無縫集成，以滿足當(dāng)今組合型藥物輸送系統(tǒng)嚴(yán)苛的性能與法規(guī)要求。
供應(yīng)商與制藥合作伙伴之間的緊密合作，不僅能夠及早識別與藥物無關(guān)的性能因素，還能支持全面的風(fēng)險(xiǎn)評估，并提供對強(qiáng)大平臺數(shù)據(jù)的訪問權(quán)限。這不僅有助于降低組件(如活塞、針頭護(hù)帽及初級容器)選型的風(fēng)險(xiǎn)，還能加快開發(fā)進(jìn)程，減少在后期進(jìn)行昂貴設(shè)計(jì)變更的需求。
通過運(yùn)用各自領(lǐng)域的專業(yè)知識，供應(yīng)商能夠推薦針對制藥需求量身定制的優(yōu)化材料與配置。制藥公司則能從數(shù)據(jù)驅(qū)動的決策中獲益，并更高效地推進(jìn)開發(fā)與監(jiān)管過程中的各個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。最終，所形成的組合產(chǎn)品不僅安全有效，而且兼具以患者為中心的設(shè)計(jì)理念和商業(yè)可行性。
綜上所述，藥械、組件供應(yīng)商及制藥企業(yè)各方利益相關(guān)者之間的無縫協(xié)作，為創(chuàng)新、效率與長期成功奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，從而打造出真正發(fā)揮協(xié)同增效(1+1>2)價(jià)值的解決方案。
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