制藥廠GMP認證

“GMP”是英文Good Manufacturing Practice的縮寫，中文的意思是“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標準”，是一種特別注重在生產(chǎn)過程中實施對產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度。它是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標準，要求企業(yè)從原料、人員、設施設備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關法規(guī)達到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。簡要的說，GMP要求食品生產(chǎn)企業(yè)應具備良好的生產(chǎn)設備，合理的生產(chǎn)過程，*的質(zhì)量管理和嚴格的檢測系統(tǒng)，確保較終產(chǎn)品的質(zhì)量（包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。

藥品GMP認證工作程序

1、職責與權限

1.1國家負責全國藥品GMP認證工作。國家藥品認證管理中心（以下簡稱“局認證中心”）承辦藥品GMP認證的具體工作。

1.2省、自治區(qū)、直轄市負責本轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP認證申報資料的初審及日常監(jiān)督管理工作。

2、認證申請和資料審查

2.1申請單位須向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送《藥品GMP認證申請書》，并按《藥品GMP認證管理辦法》的規(guī)定同時報送有關資料。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應在收到申請資料之日起20個工作日內(nèi)，對申請材料進行初審，并將初審意見及申請材料報送國家安全監(jiān)管司。

2.2認證申請資料經(jīng)局安全監(jiān)管司受理、形式審查后，轉(zhuǎn)交局認證中心。

2.3局認證中心接到申請資料后，對申請資料進行技術審查。

2.4局認證中心應在申請資料接到之日起20個工作日內(nèi)提出審查意見，并書面通知申請單位。

3、制定現(xiàn)場檢查方案

3.1對通過資料審查的單位，應制定現(xiàn)場檢查方案，并在資料審查通過之日起20個工作日內(nèi)組織現(xiàn)場檢查。檢查方案的內(nèi)容應包括日程安排、檢查項目、檢查組成員及分工等。在資料審查中發(fā)現(xiàn)并需要核實的問題應列入檢查范圍。

3.2局認證中心負責將現(xiàn)場檢查通知書發(fā)至被檢查單位，并抄送其所在地省級藥品監(jiān)督管理部門、檢查組成員所在單位和局安全監(jiān)管司。

3.3檢查組一般不超過3人，檢查組成員須是國家藥品GMP檢查員。在檢查組組成時，檢查員應回避本轄區(qū)藥品GMP認證的檢查工作。

4、現(xiàn)場檢查

4.1現(xiàn)場檢查實行組長負責制。

4.2省級藥品監(jiān)督管理部門可選派一名負責藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的人員作為觀察員參加轄區(qū)藥品GMP認證現(xiàn)場檢查。

4.3局認證中心負責組織GMP認證現(xiàn)場檢查，并根據(jù)被檢查單位情況派員參加、監(jiān)督、協(xié)調(diào)檢查方案的實施，協(xié)助組長草擬檢查報告。

4.4會議內(nèi)容包括：介紹檢查組成員；聲明檢查注意事項；確認檢查范圍；落實檢查日程；確定檢查陪同人員等。檢查陪同人員必須是企業(yè)負責人或生產(chǎn)、質(zhì)量管理部門負責人，熟悉藥品生產(chǎn)全過程，并能準確解答檢查組提出的有關問題。

4.5檢查組須嚴格按照檢查方案對檢查項目進行調(diào)查取證。

4.6綜合評定檢查組須按照檢查評定標準對檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目進行評定，作出綜合評定結(jié)果，擬定現(xiàn)場檢查的報告。評定匯總期間，被檢查單位應回避。

4.7檢查報告須檢查組全體人員簽字，并附缺陷項目、尚需*的方面、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關資料等。

4.8未次會議檢查組宣讀綜合評定結(jié)果。被檢查單位可安排有關人員參加。

4.9被檢查單位可就檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目及評定結(jié)果提出不同意見及作適當?shù)慕忉尅⒄f明。如有爭議的問題，必要時須核實。

4.10檢查中發(fā)現(xiàn)的不合格項目及提出的尚需*的方面，須經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執(zhí)一份。

4.11如有不能達成共識的問題，檢查組須作好記錄，經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執(zhí)一份。

檢查報告的審核

局認證中心須在接到檢查組提交的現(xiàn)場檢查報告及相關資料之日起20個工作日內(nèi)，提出審核意見，送國家安全監(jiān)管司。

藥品GMP認證申請資料要求

1 企業(yè)的總體情況

1.1企業(yè)信息

◆企業(yè)名稱、注冊地址；

◆企業(yè)生產(chǎn)地址、郵政編碼；

◆、傳真、聯(lián)系電話（包括出現(xiàn)嚴重藥害事件或召回事件的24小時的、聯(lián)系電話）。

1.2企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況

◆簡述企業(yè)獲得（食品）藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)活動，包括進口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息；

◆營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機構頒發(fā)的相關證明文件的復印件；

◆獲得批準文號的所有品種（可分不同地址的廠區(qū)來填寫，并注明是否常年生產(chǎn)，近三年的產(chǎn)量列表作為附件）；

◆生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應當列出，并應在附件中予以標注。

1.3本次藥品GMP認證申請的范圍

◆列出本次申請藥品GMP認證的生產(chǎn)線，生產(chǎn)劑型、品種并附相關產(chǎn)品的注冊批準文件的復印件；

◆較近一次（食品）藥品監(jiān)督管理部門對該生產(chǎn)線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷及整改情況，并附相關的藥品GMP證書）。如該生產(chǎn)線經(jīng)過境外的藥品GMP檢查，需一并提供其檢查情況。

1.4上次藥品GMP認證以來的主要變更情況

◆簡述上次認證檢查后關鍵人員、設備設施、品種的變更情況。

2 企業(yè)的質(zhì)量管理體系

2.1企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述

◆質(zhì)量管理體系的相關管理責任，包括高層管理者、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權人和質(zhì)量保證部門的職責；

◆簡要描述質(zhì)量管理體系的要素，如組織機構、主要程序、過程等。

2.2成品放行程序

◆放行程序的總體描述以及負責放行人員的基本情況（資歷等）。

2.3供應商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗的情況

◆概述供應商管理的要求，以及在評估、考核中使用到的質(zhì)量風險管理方法；

◆簡述委托生產(chǎn)的情況；（如有）

◆簡述委托檢驗的情況。（如有）

2.4企業(yè)的質(zhì)量風險管理措施

◆簡述企業(yè)的質(zhì)量風險管理方針；

◆質(zhì)量風險管理活動的范圍和重點，以及在質(zhì)量風險管理體系下進行風險識別、評價、控制、溝通和審核的過程。

2.5年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

◆企業(yè)進行年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的情況以及考察的重點。

3 人員

3.1包含質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的組織機構圖（包括高層管理者），以及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織機構圖；

3.2企業(yè)關鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術人員的資歷；

3.3質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運等各部門的員工數(shù)。

4 廠房、設施和設備

4.1廠房

◆簡要描述建筑物的建成和使用時間、類型（包括結(jié)構以及內(nèi)外表面的材質(zhì)等）、場地的面積；

◆廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標明比例。應當標注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進行的生產(chǎn)活動；

◆簡要描述申請認證范圍所有生產(chǎn)線的布局情況；

◆倉庫、貯存區(qū)域以及特殊貯存條件進行簡要描述。

4.1.1空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡要描述

◆空調(diào)凈化系統(tǒng)的工作原理、設計標準和運行情況，如進風、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風利用率等。

4.1.2水系統(tǒng)的簡要描述

◆水系統(tǒng)的工作原理、設計標準和運行情況及示意圖。

4.1.3其他公用設施的簡要描述

◆其他的公用設施如：壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設計標準以及運行情況。

4.2設備

4.2.1列出生產(chǎn)和檢驗用主要儀器、設備。

4.2.2清洗和消毒

◆簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設備表面使用的方法及驗證情況。

4.2.3與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關的關鍵計算機化系統(tǒng)

◆簡述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關的關鍵的計算機化系統(tǒng)的設計、使用驗證情況。

5 文件

◆描述企業(yè)的文件系統(tǒng)；

◆簡要描述文件的起草、修訂、批準、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。

6 生產(chǎn)

6.1生產(chǎn)的產(chǎn)品情況

◆所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡述）；

◆本次申請認證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點與項目。

6.2工藝驗證

◆簡要描述工藝驗證的原則及總體情況；

◆簡述返工、重新加工的原則。

6.3物料管理和倉儲

◆原輔料、包裝材料、半成品、成品的處理，如取樣、待檢、放行和貯存；

◆不合格物料和產(chǎn)品的處理。

7 質(zhì)量控制

◆描述企業(yè)質(zhì)量控制實驗室所進行的所有活動，包括檢驗標準、方法、驗證等情況。

8 發(fā)運、投訴和召回

8.1發(fā)運

◆簡要描述產(chǎn)品在運輸過程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；

◆確保產(chǎn)品可追蹤性的方法。

8.2投訴和召回

◆簡要描述處理投訴和召回的程序。

9 自檢

◆簡要描述自檢系統(tǒng)，重點說明計劃檢查中的區(qū)域選擇標準，自檢的實施和整改情況。

GMP審計

原料藥供應商GMP審計，就是將原料藥供應商納入本制藥公司生產(chǎn)質(zhì)量管理的范疇，作為本公司質(zhì)量管理體系的一個延伸，將其作為一個子系統(tǒng)來進行有效監(jiān)督管理，從而確保其供應的原料藥質(zhì)量以及生產(chǎn)過程的GMP符合性，并通過對供應商的質(zhì)量體系進行審計評估，確認該原料藥供應商的可靠性，以及整個生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理是否正常、是否具備穩(wěn)定地供應符合質(zhì)量要求的原料藥的能力。

FDA以及EDQM進行現(xiàn)場檢查的時候，都涵蓋GMP六大體系：質(zhì)量管理系統(tǒng)（Quality Management System）、設備設施（Equipment and Facilities）、物料管理（Material Control）、生產(chǎn)管理（Production）、包裝和標簽系統(tǒng)（Packaging and Labeling）以及實驗室管理（Laboratory Controls）?？蛻鬐MP審計也離不開這六大系統(tǒng)。從早幾年客戶檢查的情況來看，我國原料藥生產(chǎn)廠商在這六大體系中普遍存在以下問題：

一是設備設施。藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理涉及硬件和軟件。設備設施就屬于硬件的一部分。一個原料藥生產(chǎn)廠商如果擁有良好的、的設備設施，無疑會對GMP的符合性保證和產(chǎn)品的質(zhì)量提高具有很大的作用。但我們國家一些廠商對硬件的重視程度不夠，為了節(jié)約投入和成本，使用的設備和設施相對落后，而且后期的維護保養(yǎng)不到位。從大的方面講，存在設備設計能力不符合實際生產(chǎn)能力要求、設備內(nèi)表面直接接觸藥品的材質(zhì)不符合要求等問題；從小的方面講，存在設備現(xiàn)場管理不到位，生產(chǎn)后清場不以及清洗不等問題。

有的原料藥生產(chǎn)由于工藝控制和質(zhì)量保證的要求，需要配備注射用水和純化水系統(tǒng)。有的廠商為了節(jié)約這些輔助設施的投入成本，使用了不符合要求的管道材質(zhì)，用一些資質(zhì)不夠的小安裝隊伍來安裝水系統(tǒng)，管道與管道直接的焊接不符合要求，甚至在水系統(tǒng)循環(huán)管路上不使用衛(wèi)生級隔膜閥，整個水循環(huán)回路存在死角等問題。而有些原料藥的某些生產(chǎn)步驟（精烘包）需要在潔凈室內(nèi)完成，往往存在潔凈區(qū)壓差和溫濕度控制不在合格范圍內(nèi)等等。

二是物料管理。生產(chǎn)的過程簡單講就是把幾種物料經(jīng)過一定的工藝變成所需要的產(chǎn)品的一個過程，因此物料管理在整個GMP系統(tǒng)中占有很重要的位置。不少廠商存在對物料供應商管理和控制沒有納入自己的質(zhì)量體系中，導致原料的質(zhì)量失控，比如沒有對關鍵物料供應商進行審計和評估。出現(xiàn)了物料到廠后入庫驗收和臺賬管理不清晰，取樣方法不當造成交叉污染，物料堆放不規(guī)范，倉庫沒有溫濕度控制措施以及車間物料使用記錄不詳細等諸多問題，往往導致出現(xiàn)偏差時無法追溯調(diào)查。

三是生產(chǎn)管理。藥品首先是通過已定的工藝生產(chǎn)出來的，整個生產(chǎn)過程只有通過批生產(chǎn)記錄（BPR）才能體現(xiàn)出來。很多原料藥生產(chǎn)企業(yè)首先對生產(chǎn)工藝沒有進行良好的驗證，沒有足夠的證據(jù)證明目前的工藝能否持續(xù)生產(chǎn)出符合規(guī)定質(zhì)量的產(chǎn)品；其次，還存在驗證后的穩(wěn)定性研究執(zhí)行不充分，員工在填寫批記錄時填寫不及時或超前記錄和事后修改，有的企業(yè)生產(chǎn)后設備清洗和生產(chǎn)場所清場沒有按SOP執(zhí)行以及執(zhí)行不等問題。

四是質(zhì)量管理系統(tǒng)。質(zhì)量管理系統(tǒng)貫穿于整個生產(chǎn)過程，從物料采購、生產(chǎn)控制、質(zhì)量檢驗到藥品銷售無不與GMP息息相關。國內(nèi)廠商普遍存在人員配備不充分、人員職責沒有確定、員工培訓不到位（特別是換崗后的培訓往往疏忽了）、設備設施沒有經(jīng)過確認、工藝沒有經(jīng)過充分驗證、變更和偏差沒有實實在在地根據(jù)SOP的規(guī)定執(zhí)行、年度產(chǎn)品質(zhì)量審計不夠全面等普遍性問題。

由于我國原料藥生產(chǎn)商在GMP管理上目前還存在一定的問題，與國際上特別是美國和歐盟一些國家存在不小的差距，我們更應該抓住機會，多與的國外企業(yè)交流，不斷改進。