無菌藥品在使用前的無菌保證，是藥品管理法規(guī)的要求。因此，必須有容器完整性（Container Closure Integrity-CCI）的驗證和監(jiān)測，以確保在無菌藥品生產，質控，運輸和儲存，乃至產品有效期的整個生命周期過程中，產品不受微生物的污染，確保病人用藥安全。目前各個國家的藥政法規(guī)，都有提供容器完整性CCI的測試方法，但是沒有提供具體細節(jié)，指導如何合理的選擇方法，及評價一個無菌藥品包裝系統(tǒng)( Container Closure System-CCS)的完整性。方法的合理選擇，以及科學的制定一個可接受的標準，和產品的性質和包裝系統(tǒng)密不可分。歐洲醫(yī)藥同盟多次開會探討容器完整性測試的良好方法，卻得出結論，并不存在容器完整性測試的一個黃金標準，在考慮無菌制劑的既定用途和產品設計的基礎上，需要采取一個靈活的方法，來評估產品的包裝容器完整性。    美國藥典修訂了容器完整性測試（Container Closure Integrity Testing-CCIT）的通則方法USP<1207>。這個修訂緣于上世紀70年代的一個醫(yī)療事故，當時美國雅培工廠的一個靜脈輸注產品的包裝系統(tǒng)做了更換，在醫(yī)院注射此產品的病人廣泛爆發(fā)敗血癥，導致10%的病人因此死亡，經調查證實更換的包裝系統(tǒng)存在密封完整性的缺陷，使產品遭受微生物污染。這個悲劇事件，以及不斷提升的藥政監(jiān)管要求，強調了制藥企業(yè)確保無菌制劑包裝完整性的重要性。   方法簡介和選擇依據(jù)    根據(jù)USP通則<1207>，將容器密封完整性測試的檢測方法分成確定性和概率性兩種類型。確定性檢測方法包括：高壓泄漏檢測法，激光頂空分析，氦氣泄漏測試，質子流法，壓力衰減法，真空衰減法，和Corona電極放電法。概率性檢測方法包括：氣泡發(fā)射法，色水法，和微生物挑戰(zhàn)法。    每個方法有其不同的靈敏度以及選擇參考點。制藥企業(yè)需要把包裝系統(tǒng)CCS作為藥品開發(fā)的關鍵質量屬性之一，用質量源于設計（Quality by Design-QbD）的理念，在藥品設計到生產的整個生命周期內，基于不同階段藥品有不同的應用目的，選擇合適的CCIT方法。在選擇CCIT方法的時候，必須充分理解內包裝的材料特點，制作工藝參數(shù)，和操作中的控制方法。此外，對于容器密封性的可接受標準，在不同的產品發(fā)展階段也會有所不同。  在選擇一個合適的容器完整性測試CCIT方法的時候，需要考慮以下因素：-     方法的既定用途，即，用于包裝系統(tǒng)的開發(fā)和確認，還是商業(yè)生產階段的過程控制或驗證，還是穩(wěn)定性測試；-       包裝系統(tǒng)開發(fā)前的認知，即，是*開發(fā)該產品和包裝系統(tǒng)，還是改進一個新產品的包裝系統(tǒng)；-       包裝系統(tǒng)的形式，即，小玻璃瓶，注射器，藥品和科研的復合制劑，還是靜脈點滴用袋子；-       包裝系統(tǒng)的材料，是延展性材料，玻璃，還是高分子聚合物；-       藥品的類別，即，液體制劑，凍干粉制劑，小分子產品，還是大分子產品，水相制劑，溶劑制劑，還是油相制劑，產品導電性如何，產品黏度，頂空氣體的組成，常壓，還是真空包裝，或是過壓包裝；-       測試時間長短的考量；-       要求的方法靈敏度；-       樣本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式-       用于專屬研究的樣本量；-       樣本制備的考量，以及樣本制備帶來的潛在風險，比如需要移除標簽，或需要排空小瓶，或需要清潔小瓶。在很多情況下，包裝密封性測試方法的初選擇，是基于某特定測試技術的經驗。隨著制藥企業(yè)經驗的積累，類似產品或包裝的參考，還有文獻的參考，以及行業(yè)標準和指南文件的指導，在產品開發(fā)到發(fā)展的整個生命周期，會采用不同的測試方法。在測試方法選擇上，還需要考慮以下因素：?對測試樣本的破壞性還是非破壞性；?測試的方法是內聯(lián)，在線，離線，還是近線；?測試的有效性考量，包括測試速度（比如單位時間內的測試量），測試的產出（包括樣本平衡的時間和控制組的測量）? 測試頻率和計劃：只需要測試一次還是需要多次，比如需要在穩(wěn)定性方案中測試（氣體滲透的潛在影響）；?測試成本，包括設備的購買，方法和設備的驗證，測試條件的維護成本；?用于測試裝載的包裝系統(tǒng)，還是空載的包裝系統(tǒng)?是否干擾藥品的理化測試；?方法操作的特點：靈敏度，方法的耐用性，精密度，和準確度；?測試結果的表述方式：通過/失敗（即，判定是否存在超過方法靈敏度的泄漏），泄漏位置的標記，還是能定量的測出泄漏孔的大小或泄漏流量；? 泄漏樣品帶來的設備污染風險。